巨頭入局,，超35種3D打印植入物獲批，生物組織打印產(chǎn)業(yè)前景看好

來源： 動脈網(wǎng)

“3D打印將給幾乎所有產(chǎn)品的制造方式帶來革命性變化,�,！鼻懊绹�總統(tǒng)貝拉克·侯賽因·奧巴馬曾這樣說過，可時至今日,，奧巴馬已經(jīng)卸任兩年了,，3D打印的革新依然還在路上。

3D打印行業(yè)的發(fā)展,，不如預(yù)期般美好,。尤其是在長周期高壁壘的醫(yī)療行業(yè)中，應(yīng)用設(shè)想可以包裝得包羅萬象,，但是臨床落地之路卻只能抽絲剝繭，經(jīng)歷漫長的過程,。那么3D打印在醫(yī)療行業(yè)究竟到了什么階段呢,？動脈網(wǎng)通過盤點海外發(fā)展情況和采訪國內(nèi)業(yè)內(nèi)人士了解整個行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r。

3D打印技術(shù)的發(fā)展曲線印證不如預(yù)期

世界著名的研究機(jī)構(gòu)Gartner曾在2017年勾勒出3D打印技術(shù)的發(fā)展曲線,，通過這個曲線和Gartner當(dāng)初得出的數(shù)據(jù),，便可以驗證出3D打印技術(shù)在醫(yī)療應(yīng)用中發(fā)展的快慢。

按照技術(shù)曲線分析：

2017年,，處于過熱期3D打印醫(yī)療設(shè)備應(yīng)該在2年-5年期間迎來成熟期,；
2017年，處于萌芽期的3D生物打印用于生命科學(xué)研究將在5年-10年期間迎來成熟期,；

3D打印髖關(guān)節(jié),、膝關(guān)節(jié)植入物在2017年還處于萌芽期，也將在2年-5年期間達(dá)到成熟期,；

3D打印牙科產(chǎn)品則處于穩(wěn)步爬升恢復(fù)期,。

綜合國內(nèi)外情況來看，這個曲線都是比較超前的,，目前整個市場從事3D打印醫(yī)療應(yīng)用的企業(yè)比較小而散,，從事3D打印醫(yī)療應(yīng)用的公司不超過100家，還遠(yuǎn)未到達(dá)成熟期,，無論是FDA還是CFDA都還沒有出臺醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)文件,。

從具體的數(shù)字來印證也可以發(fā)現(xiàn)3D打印在醫(yī)療應(yīng)用的發(fā)展未達(dá)預(yù)期。Gartner曾發(fā)布報告《2016--2019 3D打印顛覆醫(yī)療和制造業(yè)》,，2019已經(jīng)過去兩個多月,，正好是用來檢驗3D打印發(fā)展的時間節(jié)點。

報告中預(yù)測，到2019年,，超過35％的外科手術(shù)中,，3D打印將成為關(guān)鍵工具，需要在身體內(nèi)部和周圍放置假肢和植入裝置（包括合成器官）,，有30%的醫(yī)療植入物和醫(yī)療設(shè)備將是3D打印的,。到2019年，技術(shù)和材料創(chuàng)新將導(dǎo)致10％的藥品使用3D打印機(jī)生產(chǎn),。報告還預(yù)測在2016年,，企業(yè)級3D打印機(jī)的成本將低于2,000美元。2019年,，發(fā)達(dá)國家10%的人口將使用3D打印生產(chǎn)的醫(yī)療器械,。

顯然，這些想法對于2019來說有點超前,。

在2019年,，GE推出的3D打印機(jī)ATLAS 3D打印機(jī)是不可能以低于2000美元的價格買到的，而定制化鈦合金植入物也非常昂貴,，成本在5000-7000美元間,。

在生物組織打印方面，報告預(yù)測,，3D生物打印技術(shù)(將3D打印技術(shù)用于生產(chǎn)活體組織和器官的醫(yī)學(xué)應(yīng)用)發(fā)展如此之快,，到2016年，它將引發(fā)一場關(guān)于使用3D打印技術(shù)的重大倫理辯論,。

生物組織替代明顯尚未實現(xiàn),，但是也有3D打印眼角膜等進(jìn)展，但是3D打印的眼角膜,，目前還在安全測試中,，尚未應(yīng)用到人體移植。

雖然很多預(yù)測出現(xiàn)未達(dá)預(yù)期,，但是這并不意味著3D打印的失敗,。一方面預(yù)測未來出現(xiàn)偏差；除此之外,，預(yù)測中大的方向并未偏移,，3D打印應(yīng)用醫(yī)療中，最成熟的領(lǐng)域的確是在齒科,，而髖關(guān)節(jié),、膝關(guān)節(jié)植入物更是多款產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)。在國外,，3D打印臨床應(yīng)用到底如何,，動脈網(wǎng)進(jìn)行了總結(jié),。

3D打印藥物只有一種獲批，顛覆尚早

3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用大致可以分為3D打印藥物,、3D打印植入物,、3D打印生物組織等幾個主要領(lǐng)域。本文將主要通過這幾個方式進(jìn)行總結(jié),。

3D打印藥物是被看好的領(lǐng)域,，但是比起其他領(lǐng)域3D打印的進(jìn)展，3D打印藥物的雨點較小,。

3D打印被看作是有希望徹底顛覆整個制藥行業(yè)的技術(shù),，提供個性化藥物。例如,，它有潛力產(chǎn)生獨特的劑型,，具有傳統(tǒng)劑型無法實現(xiàn)的特征，例如活性成分的瞬間崩解和其他復(fù)雜的藥物釋放情況,。

當(dāng)然,，也可以提供個性化的藥物。例如,，兒童可能需要常規(guī)可用劑量之外的特殊或較小劑量,；老年人可能由于某些疾病或服用多種藥物而產(chǎn)生各種生理或代謝狀況，這可能需要不斷改變劑量或劑型,。或者將某些藥物組合成一“多效藥片”,，修改3D數(shù)字設(shè)計來控制藥物產(chǎn)品的性能比修改物理設(shè)備或工藝更容易,。

3D打印藥物也可以用于生產(chǎn)量產(chǎn)較少的孤兒藥。2017年12月,，3D打印藥物公司Aprecia和Cycle Pharmaceuticals宣布合作,，利用ZipDose技術(shù)開發(fā)和銷售用于孤兒（罕見）疾病的藥片。

近十年來,，3D打印技術(shù)已被用于生產(chǎn)醫(yī)療設(shè)備,，約有200種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的3D打印設(shè)備可根據(jù)患者的解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行定制生產(chǎn)醫(yī)療設(shè)備。但是目前只有一款3D打印藥物獲得FDA審批,。

目前經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的3D打印藥物也只有一種名為Spritam的藥,。Spritam®用于治療癲癇，其設(shè)計使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）在喝了一小口水后幾秒鐘內(nèi)崩解,。

不過,，F(xiàn)DA發(fā)言人Jeremy Kahn也表示過：目前，有超過12家藥品制造商正式或非正式地與FDA的藥物評估和研究中心就使用3D打印制造藥物進(jìn)行接觸,。

目前在國外主要從事3D打印藥物的公司有 Aprecia Pharmaceutic,，成立于2003年,， Aprecia Pharmaceuticals的主營業(yè)務(wù)依然是制藥，提供多種藥物,。其中包括利用3D打印生產(chǎn)的治療癲癇的藥物Spritam,。累計融資1.58億美元。

Aprecia Pharmaceutica獨有的技術(shù)平臺ZipDose®采用獨家的3D打印技術(shù),，使用水狀液體將多層粉末粘合在一起,，可以解決很多問題。通過以快速崩解的形式提供高劑量藥物,，ZipDose可以提高患者依從性和吞咽困難的困難,。

ZipDose技術(shù)是一個平臺，從這個意義上說,，該配方方法適用于范圍廣泛的化合物,，包括小分子和大分子。Aprecia的ZipDose技術(shù)平臺將材料科學(xué)與粉狀液3D打印獨特的功能相結(jié)合,，制定,、開發(fā)和制造高劑量快熔體藥物產(chǎn)品。ZipDose formula ators通過仔細(xì)的初步評估,，已經(jīng)識別出超過150種可能與平臺兼容的化合物,。

3D打印生物組織：突圍之處

3D生物組織打印這項技術(shù)一旦成熟，將擁有巨大的應(yīng)用空間,，它可以用于臨床實驗中,，減少動物實驗的需求；它還有助于識別藥物的副作用,，并讓經(jīng)過驗證的安全劑量用于人類,；也可以用于器官移植和修復(fù)，為患者提供基于個性化的生物組織,。

與其他組織制作技術(shù)相比,，3D生物打印技術(shù)的優(yōu)勢包括:制作解剖學(xué)上正確的形狀、制作多孔結(jié)構(gòu),、使用多種細(xì)胞類型,、控制生長因子和基因的傳遞。需要克服的最大挑戰(zhàn)之一包括降低打印技術(shù)的分辨率,，使組織和器官的血管化成為可能,。

當(dāng)然除了需要攻破技術(shù)難題以外，倫理和道德同樣也是3D生物組織打印應(yīng)用的難題,。在3D生物組織打印方面,，主要有Ultimaker和Organovo、Cellink這些公司在從事,。

Organovo致力于研發(fā)3D打印肝臟技術(shù),。Organovo率先開發(fā)3D生物打印組織,，旨在治療一系列嚴(yán)重的成人和兒科肝病，最初專注于肝病,。

目前的產(chǎn)品中,，Organovo公司的ExVive™3D生物打印人體肝臟組織模型是使用專有的3D生物打印技術(shù)創(chuàng)建的。所得到的組織包含精確的和可重復(fù)的結(jié)構(gòu),，可以保持完全的功能和穩(wěn)定長達(dá)28天,。

ExVive™人體腎組織是一種全人3D生物打印組織，由極化的原發(fā)性腎近端小管上皮細(xì)胞(RPTECs)頂端層組成,，由富含iv型膠原的原發(fā)性腎成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)界面支撐,。

ExVive™預(yù)計用于臨床試驗中，通過Organovo的臨床前體外試驗服務(wù),，可以獲得ExVive™3D生物沖洗肝臟模型,，作為體外和臨床前(non-GLP)動物試驗的補(bǔ)充，提供預(yù)測肝臟組織特異性毒性標(biāo)記物評估,。

它解決的痛點在于隨著腎毒性在藥物開發(fā)管道中越來越受關(guān)注,，并且腎近端小管是腎毒性的主要部位。常規(guī)的臨床前腎臟測定,，例如體外細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型,，由于功能受限或物種特異性變異，常常不能準(zhǔn)確地模擬藥物反應(yīng)中所見的器官毒性的復(fù)雜性,。

Cellink則是致力于開發(fā)生物組織打印的“墨水”,。 Cellink開發(fā)出第一個通用生物芯片，可與任何3D生物打印系統(tǒng)中的任何細(xì)胞類型兼容,。Cellink成立于2016年1月,，僅僅用了10個月就完成IPO。

創(chuàng)始人Gatenholm于2016年創(chuàng)立Cellink時,，他試圖與3D打印公司或生物打印公司合作，但沒有人想與這樣的早期公司合作,。

因此,，Cellink決定開發(fā)自己的高性價比移動打印機(jī)系列。Cellink現(xiàn)在為客戶提供完整的3D生物打印包解決方案,，主要包括學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和制藥公司,。全球至少有500實驗室使用該公司的產(chǎn)品。

Cellink的商業(yè)模式與傳統(tǒng)的打印機(jī)制造商相似：通過銷售印刷技術(shù)促進(jìn)其墨水的銷售,。其他瑞典增材制造公司也選擇采用相同的策略,。

在這個領(lǐng)域，同樣有巨頭進(jìn)入,，例如GE,。GE Healthcare也支持開發(fā)新型生物墨水材料和生物打印儀器,。但是，據(jù)GE Healthcare Life Sciences生物過程戰(zhàn)略解決方案負(fù)責(zé)人William Whitford表示,，GE對旨在改善和簡化3D生物打印過程的外圍技術(shù)非常感興趣,，包括成像分析和數(shù)據(jù)管理工具。

William Whitford說:“想象一下,，你已經(jīng)打印了一系列的有機(jī)化合物,，想看看它們?nèi)绾螒?yīng)對某些化學(xué)或生物挑戰(zhàn)。我們支持開發(fā)高功率顯微鏡,，讓你能夠詳細(xì)追蹤這些反應(yīng),。”

此外,，GE Healthcare長期以來一直對以數(shù)字格式存儲,、處理和傳輸醫(yī)學(xué)圖像感興趣。Whitford指出:“許多3D生物打印對象都是非�,；�礎(chǔ)的,，但它們正變得越來越復(fù)雜，因為我們正在進(jìn)入多材料,、多模式生物打印,，這需要復(fù)雜的模型構(gòu)建和打印機(jī)控制。GE Healthcare正在支持3D生物打印領(lǐng)域開發(fā)數(shù)字建模和數(shù)據(jù)管理工具,�,！�

GE也曾在2016收購Arcam AB公司的股份。進(jìn)一步鞏固GE在3D打印領(lǐng)域的地位,。當(dāng)然這次收購不止于應(yīng)用醫(yī)療,，還涉及航空、電子,、發(fā)電等其他領(lǐng)域,。

多款3D打印植入物獲批，巨頭已經(jīng)入場

在骨科植入物市場,，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了超過35種3D打印植入物,。FDA在2018年1月發(fā)布了3D打印醫(yī)療器械指南草案，征求公眾反饋,，其中就是主要針對植入物,。盤點了主要的產(chǎn)品。

3D打印在骨科有發(fā)展?jié)摿Φ脑�因在��,，傳統(tǒng)制造方法對于大規(guī)模生產(chǎn)來說仍然較便宜,。然而，3D打印的成本對于小批量生產(chǎn)來說具有競爭力,。

而且隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展,，骨科植入物將越來越個性化,。對于小尺寸標(biāo)準(zhǔn)植入物或假肢，尤其是用于脊柱,，牙齒或顱面疾病的假體,，尤其如此。自定義打印3D對象的成本很低,，這對于生產(chǎn)量低或生產(chǎn)高度復(fù)雜或需要頻繁修改的零件或產(chǎn)品的公司尤其有利,。

雖然現(xiàn)在3D打印鈦合金植入物還沒有做到很便宜，3D打印在幫助脊柱疾病患者方面發(fā)揮了重要作用,，而3D打印脊柱植入部門最著名的公司之一就是Stryker,。該醫(yī)療器械公司于2016年首次推出其3D打印Tritanium后路腰椎椎間融合器，采用Stryker專有的Tritanium技術(shù),，現(xiàn)在該公司宣布其另一款3D打印設(shè)備Tritanium TL彎曲后腰椎保持器已從510（k）獲得FDA批準(zhǔn)

3D打印脊柱植入物由固體和多孔結(jié)構(gòu)組合而成,，使用Stryker專有的3D打印技術(shù)AMagine同時構(gòu)建。該技術(shù)的靈感來自于骨小梁的結(jié)構(gòu),，其設(shè)計使植入物與身體的天然骨組織融合在一起,。

Tritanium Technology還專為骨骼向內(nèi)生長和生物固定而設(shè)計，采用多孔鈦材料,，旨在為細(xì)胞附著創(chuàng)造有利環(huán)境,。該技術(shù)已經(jīng)證明骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞在鈦表面滲透，附著和增殖,。此外,，與傳統(tǒng)的鈦材料相比，該材料可以吸收體液,。

簡單來說,，史賽克的3D打印產(chǎn)品可以模仿人體骨小梁的結(jié)構(gòu)，植入人體后,，可以讓自身的骨頭長入部分,。

這個領(lǐng)域比較亮眼的創(chuàng)業(yè)公司則是SI-BONE，目前已上市,。該公司的產(chǎn)品iFuse-3D是第一個用于骶髂關(guān)3D打印鈦種植體,，在2017年獲得FDA上市批準(zhǔn)。

SI-BONE開發(fā)了專有的3D打印技術(shù),，以開發(fā)植入物，其具有增強(qiáng)的多孔表面,，類似于松質(zhì)骨的小梁結(jié)構(gòu)和獨特的有孔設(shè)計; 這兩個特征相結(jié)合,，形成一個促進(jìn)骨骼生長，向內(nèi)生長,，通過生長和關(guān)節(jié)內(nèi)融合的環(huán)境,。它還利用了iFuse植入系統(tǒng)的三角形設(shè)計,，該系統(tǒng)在超過26,000個程序中得到臨床驗證，并得到50多個同行評審的公共支持,。

綜上所述,，盡管國外3D打印產(chǎn)業(yè)的發(fā)展沒有如Ganter預(yù)測那樣突飛猛進(jìn)，但是也可以發(fā)現(xiàn)近兩年3D打印在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用進(jìn)步不俗,。

來源： 動脈網(wǎng)