不再依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)，3D打印個(gè)性化模型讓心血管微創(chuàng)手術(shù)更可靠

來(lái)源：上普生物

目前經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）主要依賴(lài)于臨床醫(yī)生的技能和經(jīng)驗(yàn),，存在著瓣周漏（PVL）和傳導(dǎo)障礙等術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),，如何根據(jù)患者特定的解剖特征進(jìn)行TAVR術(shù)前規(guī)劃，是當(dāng)前心血管疾病治療的一大痛點(diǎn),。明尼蘇達(dá)大學(xué)的Michael C. McAlpinel課題組最近在Science Advances期刊上發(fā)表了“3D printed patient-specificaortic root models with internal sensors for minimally invasive applications”文章,，通過(guò)3D打印構(gòu)建了患者個(gè)性化、集成傳感器陣列的主動(dòng)脈根部模型,，通過(guò)壓力傳感器陣列,、并結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)研究來(lái)分析生物假體瓣膜植入的影響，以減少TAVR術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),。

個(gè)性化的主動(dòng)脈根模型
非先天性主動(dòng)脈瓣狹窄（AS）是老年人的常見(jiàn)心血管疾病之一,，由于鈣化阻礙瓣膜的運(yùn)動(dòng)范圍,，引起主動(dòng)脈瓣口面積變窄，使得從左心室到主動(dòng)脈的血流受阻,，并最終導(dǎo)致心室功能障礙,。心臟瓣膜置換作為標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，由于并發(fā)癥的概率高,，對(duì)于老年患者具有很大的風(fēng)險(xiǎn),。經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（TAVR）作為一種微創(chuàng)手術(shù)，通過(guò)導(dǎo)管將人造生物瓣膜輸送到患病區(qū)域,，可能會(huì)引起瓣周漏（PVL）和傳導(dǎo)障礙等術(shù)后并發(fā)癥,。TAVR術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，與鈣化的分布模式,、患者與生物假體瓣膜的尺寸不匹配,、植入深度和定位錯(cuò)誤等有關(guān)，目前主要依賴(lài)于臨床醫(yī)生的技能和經(jīng)驗(yàn),。因此,，如何根據(jù)患者特定的解剖特征，正確選擇和優(yōu)化這些因素之間的相互作用,，對(duì)于TAVR計(jì)劃減少術(shù)后并發(fā)癥和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要,。

因此，本研究通過(guò)體外3D打印患者個(gè)性化的主動(dòng)脈根模型,，進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)研究,，并集成壓力傳感器陣列來(lái)檢測(cè)生物假體瓣膜的大小和植入位置的影響，為臨床醫(yī)生提供TAVR手術(shù)前規(guī)劃,，以減少術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),。

圖1. 3D打印個(gè)性化的主動(dòng)脈根模型

實(shí)驗(yàn)方法
通過(guò)3D多材料打印構(gòu)建患者個(gè)性化、集成傳感器陣列的主動(dòng)脈根部模型,，并與相應(yīng)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比,，以評(píng)估3D打印模型的效果。具體來(lái)說(shuō),，模型包含三種不同的材料,，其性質(zhì)分別與i)主動(dòng)脈，ii)心肌組織和瓣膜,，iii)鈣化組織相匹配,。在打印解剖結(jié)構(gòu)的同時(shí)集成壓力傳感器陣列，可以方便檢測(cè)不同病例中生物假體瓣膜的大小和植入高度產(chǎn)生的接觸壓力和臨界位置,。

主要實(shí)驗(yàn)方法包括：

3D打印材料的配制
材料主要由硅酮密封膠（作為硫化劑以穩(wěn)定結(jié)構(gòu)）和硅脂（填充劑）組成,，具有良好的打印性能、室溫硫化以及機(jī)械性能可調(diào)等優(yōu)點(diǎn),。對(duì)于墨水的制備,，將活性劑和填充劑以不同質(zhì)量比通過(guò)離心混合（2000 rpm, 6min）,，從而形成具有不同性能的定制聚合物墨水。為了打印鈣化區(qū)域,，使用了ALEX PLUS填充材料（DAP Products Inc.）,。此外，在3D打印過(guò)程中,，使用Pluronic 127犧牲墨水來(lái)構(gòu)建支撐結(jié)構(gòu),，待模型打印、固化后,，通過(guò)用冷水沖洗去除Pluronic 127的支撐結(jié)構(gòu),。

主動(dòng)脈根模型的打印
使用定制化的雙噴頭3D打印設(shè)備來(lái)打印主動(dòng)脈根模型，并使用了四種不同特性的墨水,，包括主動(dòng)脈壁墨水，心肌和瓣膜墨水,，鈣化區(qū)域墨水和支撐材料墨水,，并由四個(gè)獨(dú)立的上料器來(lái)控制。本研究共打印了兩例患者個(gè)性化的主動(dòng)脈根模型,，分別用于打印精度分析,、血液動(dòng)力學(xué)研究和傳感器集成。其中：

對(duì)于精度分析和血液動(dòng)力學(xué)研究,，使用內(nèi)徑為1.36mm和層高為1.2mm的噴嘴來(lái)打印心肌部分及其相應(yīng)的支撐結(jié)構(gòu),，并使用內(nèi)徑為0.84mm和層高為0.7mm的噴嘴來(lái)印刷瓣膜、主動(dòng)脈壁,、鈣化及其相應(yīng)的支撐結(jié)構(gòu),，此時(shí)模型的邊界和填充區(qū)域的打印速度分別設(shè)置為20 mm/s和10 mm/s。

為了構(gòu)建集成傳感器陣列的模型,，模型的下部（心肌和主動(dòng)脈根）使用了內(nèi)徑為0.51mm和層高為0.4mm的噴嘴來(lái)打印高分辨率的傳感器陣列,，模型的頂部（升主動(dòng)脈）使用內(nèi)徑為1.36mm和層高為1.2mm來(lái)打印，此時(shí)模型的邊界和填充區(qū)域的打印速度分別設(shè)置為10mm/s和8mm/s,。

打印后,，將模型放置在環(huán)境空氣中5至7天，以確保完全固化,，并用冷水沖洗來(lái)去除支撐結(jié)構(gòu),。

集成傳感器陣列
傳感器電極采用離子水凝膠前體溶液來(lái)成形，其主要由溶于8 M氯化鋰溶液中的丙烯酰胺單體,、N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺（交聯(lián)劑）和2-羥基-2-甲基苯乙酮（光引發(fā)劑）組成,。3D打印模型完全固化后，將離子水凝膠前體溶液（分別添加橙色和綠色染料）注入通道中,，并通過(guò)UV照射進(jìn)行光聚合交聯(lián),。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

材料流變特性的表征
不同配方的生物墨水都表現(xiàn)出剪切變�,。╯hear thinning）和屈服應(yīng)力（yield stress）的特性，有利于微擠出式打印,。在打印過(guò)程中,，向墨水施加超過(guò)屈服點(diǎn)的壓力，此時(shí)儲(chǔ)能模量（G'）降低到低于損耗模量（G″）的值（類(lèi)似粘性液體的行為）,，從而允許墨水通過(guò)噴嘴擠出噴嘴,；一旦墨水被沉積且材料上的剪切應(yīng)力被釋放，儲(chǔ)能模量（G'）迅速增加到線性粘彈性區(qū)域的平穩(wěn)值,，有助于沉積墨水的形狀保持（G'> G″,，類(lèi)似固體的行為）。

3D打印模型的保真度分析
通過(guò)3D配準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行定量表面比較,，以評(píng)估3D打印的主動(dòng)脈根模型與患者解剖結(jié)構(gòu)之間的保真度,。大部分標(biāo)定距離點(diǎn)分布在-3~3 mm之間，且3D打印模型中體素在患者主動(dòng)脈根部5,、3和1mm內(nèi)的比例分別為91.3,、78.9和43.6％。進(jìn)一步,，將TAVR人造生物瓣膜植入到3D打印的主動(dòng)脈根模型中,，并通過(guò)CT成像與患者的術(shù)后數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。植入后,，3D模型中主動(dòng)脈壁上鈣化的位置與患者術(shù)后數(shù)據(jù)非常接近,，TAVR生物瓣膜的直徑會(huì)發(fā)生變化，且該直徑變化量可以作為評(píng)估3D模型準(zhǔn)確性的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo),。

體外血液動(dòng)力學(xué)研究
采用水和甘油的混合溶液（質(zhì)量比為6:4）來(lái)模擬血液的動(dòng)力粘度和密度,，并將打印的主動(dòng)脈根模型連接脈動(dòng)泵，通過(guò)調(diào)整泵的工作參數(shù)來(lái)模擬生理狀態(tài)下的流動(dòng)：

在一個(gè)流動(dòng)循環(huán)內(nèi),，隨著心室壓力大于主動(dòng)脈壓力,，主動(dòng)脈瓣打開(kāi)并允許流體從心室流入主動(dòng)脈（收縮期）；

一旦心室壓力低于主動(dòng)脈壓力,，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉（舒張期）,。

根據(jù)來(lái)自于正常人體和主動(dòng)脈狹窄患者的解剖結(jié)構(gòu)，使用不同彈性模量的墨水分別3D打印了兩組主動(dòng)脈根模型,，對(duì)應(yīng)的主動(dòng)脈順應(yīng)性分別為0.90和2.11ml/mmHg,，與臨床數(shù)據(jù)（正常：0.90 ± 0.17ml/mmHg；患者：1.91 ± 0.76ml/mmHg）一致,。

圖2. 主動(dòng)脈根模型與患者解剖結(jié)構(gòu)和術(shù)后數(shù)據(jù)的比較,。

壓力傳感器陣列的集成

為了定量檢測(cè)植入生物假體瓣膜后在主動(dòng)脈臨界區(qū)域施加的壓力，研究者在主動(dòng)脈根模型的臨界區(qū)域,，集成了一種與植入的瓣膜直接接觸的電容式壓力傳感器陣列,。這里,，采用3×3陣列作為概念性驗(yàn)證，每個(gè)傳感元件均包括兩層導(dǎo)電電極（聚丙烯酰胺基離子水凝膠）,，中間被電介質(zhì)彈性體（有機(jī)硅基材料）分隔開(kāi),。施加到傳感器上的壓力會(huì)導(dǎo)致電介質(zhì)彈性體層的變形，從而引起電容發(fā)生變化,，進(jìn)而計(jì)算出壓力值,。經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)后，傳感器提供的壓力分布圖可以用來(lái)優(yōu)化生物瓣膜的移植高度和對(duì)準(zhǔn)位置,。

圖3.在主動(dòng)脈根模型中集成傳感器陣列,，以顯示瓣膜置入術(shù)后施加的壓力。

結(jié)論
根據(jù)AS患者特定的解剖特征進(jìn)行TAVR術(shù)前規(guī)劃,，能夠促進(jìn)各種AS病例的診斷決策過(guò)程,。本研究通過(guò)3D打印構(gòu)建了患者個(gè)性化、集成壓力傳感器陣列的主動(dòng)脈根模型,，并結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)研究,，來(lái)全面分析生物假體瓣膜植入的影響，可有效補(bǔ)充當(dāng)前TAVR術(shù)前規(guī)劃中的臨床實(shí)踐,，將有望減少TAVR術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)
Haghiashtiani, G., etal., 3D printedpatient-specific aortic root models with internal sensors forminimally invasive applications. Science Advances,2020. 6(35): p. eabb4641.（DOI:10.1126/sciadv.abb4641）