增材制造聚醚醚酮植入物注冊技術審查指導原則（征求意見稿）
前言
基于減材制造的聚醚醚酮材料已經(jīng)廣泛用于人體硬組織的重建和修復,，增材制造技術在用于聚醚醚酮材料產(chǎn)生了新的臨床受益外,，也引入了新的風險。本指導原則提出針對增材制造聚醚醚酮植入物的設計研發(fā),、生產(chǎn)制造中需要滿足的產(chǎn)品基本安全,、有效及質(zhì)量可控通用要求，并不包括產(chǎn)品上市注冊所需提交申報資料的所有內(nèi)容,。注冊申請人還需結合具體產(chǎn)品,，參考我國已發(fā)布其他相關技術審查指導原則等相關要求對申報資料內(nèi)容進行補充和細化。
本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件,，但不包括注冊審批所涉及的行政事項,，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用,，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料,。需在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的,，隨著法規(guī)和標準的不斷完善,，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整,。
適用范圍
本指導原則適用于采用聚醚醚酮材料經(jīng)增材制造工藝生產(chǎn),，作用于骨、關節(jié)及口腔硬組織的無源植入性個性化醫(yī)療器械,。指導原則涵蓋了產(chǎn)品設計開發(fā)和制造全流程中個性化設計開發(fā),、增材制造生產(chǎn)制造、性能評價和臨床評價等相關內(nèi)容,。
采用以聚醚醚酮為主體的復合材料增材制造的植入產(chǎn)品可在本指導原則要求的基礎上進一步完善,。
基本原則
患者匹配產(chǎn)品設計研發(fā)需以臨床需求為導向，首先明確增材制造個性化聚醚醚酮植入物的臨床適用范圍,；
增材制造聚醚醚酮植入物所使用的材料及其終產(chǎn)品需滿足植入醫(yī)療器械的生物相容性要求,；
個性化植入物的設計需確保結構適配,、力學性能適配和生物功能適配,；
增材制造聚醚醚酮植入物所使用的增材制造設備和工藝需滿足要求并具有穩(wěn)定性；
需在臨床性能確認前對增材制造聚醚醚酮植入物的產(chǎn)品質(zhì)量和性能進行評價,。
技術要求
術語和定義
1.下列標準界定的術語和定義適用于本指導原則
表1. 標準中界定的術語和定義
標準號
標準名稱
YY/T 0640-2016
無源外科植入物 通用要求
GB/T 35351-2017
增材制造 術語
2.下列術語和定義適用于本指導原則
2.1個性化醫(yī)療器械
包括《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》中所述的定制式醫(yī)療器械和患者匹配醫(yī)療器械,。
2.2安全系數(shù)
定義為材料的破壞應力與植入物在人體內(nèi)預期所受最大應力的比值，安全系數(shù)任何情況下不得小于1,。
2.3均勻材料
局部材料屬性不隨空間位置變化的材料,。
非均勻材料
與均勻材料相對應，局部材料屬性隨空間位置變化的材料,。
各向異性
部件的力學性能隨著方向的改變有所變化,，在不同方向上呈現(xiàn)出差異的性能。
技術性要求
性能評價
適用范圍
明確產(chǎn)品適用范圍,，包括使用部位,、適用情形、適應癥,、適用人群,、禁忌癥。
結構尺寸
明確產(chǎn)品的結構形式,、關鍵部位的尺寸及公差,。產(chǎn)品如包含多孔結構,，需提供最小多孔結構單元的確定依據(jù)，如孔單元形態(tài),、孔徑大小及其分布,、絲徑、孔隙率,、平均孔隙截距,、孔隙梯度、孔內(nèi)部連通性,、多孔結構的厚度等的質(zhì)控范圍和確定依據(jù),。
制造質(zhì)量
明確終產(chǎn)品的外觀、內(nèi)部缺陷,、表面粗糙度的指標要求,、確定依據(jù)及可接受性論述。
理化性能
明確終產(chǎn)品材料的物理和化學性能,，可參考YY/T 0660外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規(guī)范中第5部分性能參數(shù),，提供驗證資料。其中,，紅外光譜和重金屬含量要求不低于上述標準中規(guī)定的指標要求,。同時，提供全部性能指標要求,、指標要求的確定依據(jù)及可接受性驗證資料,。
機械性能
結合產(chǎn)品預期臨床使用，明確植入物各項機械性能的性能要求,、確定依據(jù)和可接受性驗證資料,。
生物相容性
根據(jù)GB/T 16886系列標準要求，結合植入物預期臨床使用,，對終產(chǎn)品滿足生物相容性要求進行評價,。
無菌性能
無菌狀態(tài)供貨產(chǎn)品，需明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平,，并提供滅菌確認報告,。如滅菌方法可能出現(xiàn)殘留，需明確殘留物質(zhì)控要求及確定依據(jù),，并提供相關驗證資料,。非無菌狀態(tài)供貨產(chǎn)品，需明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）及所推薦滅菌方法的確定依據(jù),。
產(chǎn)品貨架壽命和包裝
提供包裝及包裝完整性研究資料,。如適用，提供貨架壽命驗證資料,。
臨床評價
增材制造聚醚醚酮植入物的臨床評價可依據(jù)現(xiàn)行法規(guī)和規(guī)范性文件要求開展,。
風險管理
設計開發(fā)風險與質(zhì)控
醫(yī)工交互
設計開發(fā)中醫(yī)工交互過程的風險,，例如醫(yī)學團隊不能掌握工程團隊的制造能力，或工程團隊在設計中難以理解醫(yī)學需求等,。為避免此類的風險,，注冊申請人需按照《個性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導原則》對增材制造聚醚醚酮植入物的設計開發(fā)中醫(yī)工交互全流程進行質(zhì)量控制，確保設計開發(fā)中各個環(huán)節(jié)的可追溯性,，建議注冊申請人及企業(yè)建立互聯(lián)網(wǎng)交互平臺實現(xiàn)設計開發(fā)中的醫(yī)工交互及其可追溯性,；
影像數(shù)據(jù)采集和重建
注冊申請人需根據(jù)《無源植入性骨、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》明確醫(yī)學影像采集使用的軟硬件設備及采集和重建過程的關鍵要素,。其中,，CT數(shù)據(jù)采集需明確切片間距/層數(shù)、掃描層厚,、單層分辨率/像素數(shù),、視野和體位；三維重建需明確閾值分割,、圖像修正（如降噪,、平滑、填充等）,、被簡化或省略的幾何特征及其原因,。
植入物結構匹配
建議根據(jù)GB/T 12417.1-2018《無源外科植入物骨接合與關節(jié)置換植入物第1部分骨接合植入物特殊要求》第4.1節(jié)所述功能特性，對植入物的結構與功能特性進行描述,。包括但不限于以下方面：
①植入物是否完全覆蓋病損或腫瘤區(qū)域并有預留空間,；
②植入物與手術擬切除部位的匹配性；
③植入物能否恢復患者的外形,；
④植入物是否為自體骨/異體骨或其他填充材料預留了空間,；
⑤植入物設計是否考慮了與周圍骨組織和其他組織結構的連接和固定,；
⑥植入物設計是否存在缺陷,，如：引發(fā)積液風險。
植入物力學匹配
注冊申請人需對植入物的強度進行驗證,。對于患者匹配產(chǎn)品,，植入物的強度驗證需涵蓋其注冊申報的所有尺寸范圍�,？赏ㄟ^有限元分析,、等效模型臺架試驗或二者結合的形式驗證植入物的強度。有限元分析報告中需根據(jù)植入物的解剖位置,、應用范圍,、使用條件、預期性能,、預期壽命和失效后果,，明確植入物的額定安全系數(shù)及其評判方式,。鑒于植入物種類的多樣化，注冊申請人需自行提供個性化植入物的安全系數(shù)計算報告及額定安全系數(shù)的取值依據(jù),。對于不同類型植入物,，建議安全系數(shù)的計算原理如下：對于替代部分骨骼、長期直接承擔人體載荷的植入物,，需以材料的疲勞極限為破壞應力進行安全系數(shù)計算,；對于短期承擔部分人體載荷或不直接替代承載骨骼的植入物，以材料的屈服極限或強度極限為破壞應力進行安全系數(shù)計算,。有限元模型的建立和分析方法建議遵照《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則》和《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術審查指導原則》,。
在植入物強度的研究資料中，明確植入物在人體內(nèi)與骨或其他組織結構之間的即刻和遠期固定方式,，并證明連接方式的可靠性,。建議在植入物的強度分析中對連接部件的安全性予以體現(xiàn)，或單獨驗證連接部件的可靠性,。
此外,，由于增材制造產(chǎn)品在性能調(diào)控方面的優(yōu)勢和特殊性，需在有限元分析或等效模型中考慮周圍骨骼的材料屬性,、植入物的均勻材料屬性或非均勻材料屬性并給出說明,。
個性化設計優(yōu)化和驗證
增材制造聚醚醚酮植入物的設計開發(fā)可能需通過有限元分析方法對植入物的結構進行優(yōu)化設計和強度驗證，其風險主要來自于模型與實際情況的差異性以及模型的誤差,，包括但不限于：
①有限元模型的幾何模型,、材料屬性、邊界條件,、載荷,、接觸屬性等要素與植入物在體內(nèi)的實際力學環(huán)境的一致性與差異性；
②對于增材制造產(chǎn)品,，力學性能各向異性不可避免且在設計中難以預知,，可能會導致在實際服役過程中沿力學性能薄弱方向破壞或失效；
③有限元模型的數(shù)值誤差,。
生產(chǎn)制造風險
原材料
增材制造聚醚醚酮植入物的原材料風險包括：
①所使用的原材料是否滿足植入醫(yī)療器械的生物相容性要求,；
②在不同增材制造工藝中，聚醚醚酮原材料的其他理化性能的穩(wěn)定性可能帶來風險,，例如擠出成形工藝中的熔體流動速率,、粉末床熔融工藝中的粉末流動性；
③原材料在成分,、理化性能和生物相容性的批次穩(wěn)定性,。
需選用與增材制造工藝匹配的聚醚醚酮原材料，可能為絲材,、粒料或粉末,。提供原材料物理和化學性能質(zhì)控要求,、確定依據(jù)和驗證資料，至少包括YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規(guī)范》中表1中紅外光譜,、重金屬總量,、黏度和相變溫度參數(shù)和要求。粉末需至少包括外觀,、顆粒形貌,、松裝密度、振實密度,、流動性,。
增材制造成形驗證
工藝類型和步驟
需根據(jù)GB/T 35351-2017《增材制造術語》要求明確所使用的增材制造工藝類型，目前常用的工藝方法有材料擠出增材制造工藝和粉末床熔融增材制造工藝,，材料擠出工藝的典型代表為熔融沉積成形,。同時，明確后處理（熱處理,、機械處理等）各步驟的工序,。
增材制造能力匹配
①成形尺寸和精度
成形尺寸和精度需要滿足產(chǎn)品設計要求。精度測試可根據(jù)GB/T 39329-2020《增材制造測試方法標準測試件精度檢驗》所規(guī)定內(nèi)容實施,。尺寸和精度測試應選取能夠代表申報產(chǎn)品規(guī)格尺寸范圍的最差情形的標準試樣進行測試,。考慮到聚合物材料增材制造可能出現(xiàn)的翹曲變形,，需在擬申報范圍中大尺寸,、復雜結構上取樣。
②成形密度
明確工藝成形實體樣件的密度,。建議依據(jù)GB/T 1033.1-2008《塑料非泡沫塑料密度的測定》進行聚醚醚酮標準試樣的密度測試,。根據(jù)測得密度與YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規(guī)范》所述的聚醚醚酮的最大密度相比，其比值為增材制造聚醚醚酮的相對密度,。相對密度測試需選取能夠代表申報產(chǎn)品規(guī)格尺寸范圍的最差情形的標準試樣進行測試,。成形實體樣件的密度不低于YY/T 0660中密度要求的95%。力學性能評價
明確增材制造設備制備的部件需滿足制件力學性能要求和確定依據(jù),。增材制造逐層疊加原理使制件存在力學性能各向異性,，使植入物有在力學性能薄弱方向破壞的風險,，評價增材制造聚醚醚酮樣件的力學性能時需考慮各向異性問題,，并確保結果在可接受范圍內(nèi)。測試項目及方法,、樣件制備,、結果計算和分析詳見附錄2。
清洗和滅菌工藝
增材制造聚醚醚酮植入物的滅菌和包裝需使用符合YY/T 0640-2016《無源外科植入物通用要求》第9章和第10章的相關規(guī)定,。
在清洗,、滅菌過程中,，需考慮包括多孔微結構的產(chǎn)品的孔隙率、比表面積對工藝有效性的影響,，提供相應的驗證資料,。對于以聚醚醚酮為主體的復合材料植入物，還需確認所使用的清洗,、滅菌方法對復合材料的適用性,。
影響安全有效的其他因素
個性化手術
植入物在臨床應用前可借助數(shù)字模型或?qū)嵨锬Ｐ蛯κ中g植入物過程進行模擬，確保其可植入性,。
臨床手術風險主要來自于手術植入過程中定位的準確性,，手術定位取決于醫(yī)生操作和配套的個性化模板的使用，因此術前還需考察增材制造聚醚醚酮植入物是否有配套手術工具,。
個性化設計由于多種原因可能存在適配性不佳的風險,，術中可能需對植入物的外形進行修整，故需配備相應的修整工具,。
工藝穩(wěn)定性
為避免不同批次的增材制造聚醚醚酮植入物的物理,、化學和生物學性能變化的風險，需證明制備聚醚醚酮植入物所使用的所有增材制造設備和工藝的穩(wěn)定性,，確保制造過程中不引入雜質(zhì),。制造裝備和工藝的穩(wěn)定性具體可表現(xiàn)在對于環(huán)境、加工精度和性能的控制,。
環(huán)境
涉及到醫(yī)療器械的生產(chǎn),，所使用聚醚醚酮植入物增材制造設備的加工生產(chǎn)區(qū)域（包括增材制造設備的外環(huán)境和后處理、組裝,、包裝等）的潔凈度需滿足《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求,，增材制造設備內(nèi)部的潔凈度需不低于加工生產(chǎn)區(qū)域，設備內(nèi)部潔凈度需保證長期穩(wěn)定,。
精度
需對不同批次增材制造精度穩(wěn)定性進行評測,，依據(jù)GB/T 39329-2020《增材制造測試方法標準測試件精度檢驗》在每個校準周期對樣件精度進行測試，用后一次測得的精度數(shù)據(jù)與前一次測得的精度數(shù)據(jù)之間的相對誤差表征增材制造精度均一性,。
2.3 性能
需對不同批次的增材制造性能進行驗證,，依據(jù)產(chǎn)品設計的具體性能要求，根據(jù)已有標準對每個校準周期樣件的力學性能進行測試,，用后一次測得的性能數(shù)據(jù)與前一次測得的性能數(shù)據(jù)之間的相對誤差表征增材制造性能均一性,。
風險受益分析
風險分析
注冊申請人需對增材制造聚醚醚酮植入物的風險進行分析，建議主要包括以下幾點：
“醫(yī)工”團隊的資質(zhì)是否符合要求,；個性化植入物的臨床應用范圍,；
個性化設計帶來的不確定性風險；
增材制造工藝方法帶來的不確定風險，包括工藝對材料的理化性能的改變,、制造設備或工藝不穩(wěn)定等,。
受益分析
注冊申請人需對增材制造聚醚醚酮植入物實施的受益進行分析，建議主要包括以下幾點：
為特殊病損患者提供無可替代的植入物產(chǎn)品,；
為患者提供適配程度更高,，性能不低于現(xiàn)有產(chǎn)品的植入物產(chǎn)品，從而獲得更優(yōu)的臨床治療效果,。
舉例
本指導原則給出以下幾類典型的增材制造聚醚醚酮植入物為例,，對其技術性要求中非共性的部分給出范例作為參考。
增材制造聚醚醚酮個性化胸肋骨替代物
臨床應用范圍
增材制造聚醚醚酮個性化胸肋骨替代物用于治療胸骨腫瘤切除造成的胸肋骨缺損,。市場上尚無同類產(chǎn)品可用,。
植入物的設計
植入物結構與病損部位的匹配性
個性化胸肋骨替代物的整體形貌與被切除胸肋骨的原始形貌相同，需能實現(xiàn)腫瘤擴大切除（通常為3cm）后肋骨缺損區(qū)域的解剖學重建,；植入物與肋骨殘端采用內(nèi)接觸方式,，由直徑1mm的不可吸收金屬縫合線環(huán)抱式捆綁固定。
個性化胸肋骨替代物的主要功能是支撐和保護臟器,，肋骨部分截面形狀與人體肋骨相近以起到足夠的支撐保護作用,，對內(nèi)避免壓迫臟器，對外恢復胸壁外觀效果,。
植入物的強度
胸肋骨位于人體軀干,，不承擔支撐人體或運動的功能，使用靜力學方法進行安全系數(shù)計算,，胸肋骨替代物的安全系數(shù)不小于1.5,。
生產(chǎn)制造
使用材料擠出增材制造工藝制造聚醚醚酮個性化胸肋骨替代物。所使用的增材制造設備所制備的聚醚醚酮樣件的最大彎曲強度需滿足設計要求,。
增材制造聚醚醚酮個性化顱骨補片
臨床應用范圍
使用增材制造聚醚醚酮個性化顱骨補片的顱骨成形術能夠治療大尺寸的顱骨缺損,。
植入物的設計
個性化顱骨補片與病損部位的匹配性
個性化顱骨補片植入患者頭部，其外輪廓與缺損部位原始外形相同,，具有多個通孔以起到懸吊腦膜和初期引流作用,；個性化顱骨補片起到保護顱腦的功能，其厚度不小于3mm,，與人體顱骨接近并具有足夠的抗沖擊能力,。顱骨補片與宿主骨的連接方式為螺釘固定、骨連接片或顱骨鎖,。
個性化顱骨補片的強度
顱骨位于人體頭部,，不承擔支撐人體或運動的功能，使用靜力學方法進行安全系數(shù)計算,，顱骨補片的安全系數(shù)不小于1.5,。
生產(chǎn)制造
使用材料擠出增材制造工藝制造聚醚醚酮個性化顱骨補片,，所使用的增材制造設備所制備的聚醚醚酮樣件的缺口沖擊韌性不低于5KJ/m2,。
參考文獻
《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）
《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號)
《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局2019年第53號）
《無源植入性骨,、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》（2019年第70號）
《個性化匹配骨植入物及工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導原則》（2020年第62號）
《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則》（2020年第48號）
《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊技術審查指導原則》（2020年第48號）
《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》（2019年第18號）
GB/T 12417.1-2008《無源外科植入物骨接合與關節(jié)置換植入物第1部分：骨接合植入物特殊要求》
GB/T 35351-2017《增材制造術語》
GB/T 39329-2020《增材制造測試方法標準測試件精度檢驗》
YY/T 0640-2016《無源外科植入物通用要求》
YY/T 0660-2008《外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物的標準規(guī)范》
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