新的數(shù)字醫(yī)藥時代,！默克公司等三巨頭展開合作,，將使3D打印藥品從實驗室走向臨床

3D打印將是個性化醫(yī)療良性循環(huán)的一個基本工具——這是制藥3D打印專家FabRx公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼董事Alvaro Goyanes的觀點,，他在最近與人合著的論文評估了3D打印藥品的現(xiàn)狀和該技術(shù)的臨床潛力,。

這篇論文指出："盡管對打印技術(shù)的支持越來越多,，但在制藥業(yè)廣泛采用這項技術(shù)之前,，仍然存在監(jiān)管和技術(shù)方面的挑戰(zhàn),。" 3D打印技術(shù)為臨床制藥藥物開發(fā)提供了若干重大優(yōu)勢，尤其是能夠根據(jù)個別病人的需求對藥物進(jìn)行個性化定制,，加快藥物交付時間,，并為醫(yī)院、藥房和難以到達(dá)的地區(qū)的人提供按需用藥,。

然而,，盡管這些好處近年來已被廣泛證明，但該技術(shù)的臨床潛力仍有待于實現(xiàn),。

3D Printing Industry采訪了論文的合著者,，來自FabRx的Goyanes和AnnaWorsley，了解了該研究的結(jié)果,，并從全球制藥公司默克公司創(chuàng)新中心片劑增材制造創(chuàng)始人ChristopherHuels和默克公司生命科學(xué)業(yè)務(wù)部門輔料固體應(yīng)用主管Finn Bauer那里獲得了關(guān)于3D打印制藥在未來幾年如何從實驗室過渡到現(xiàn)實世界臨床應(yīng)用的見解,。

此外，Aprecia公司（第一個獲得FDA批準(zhǔn)的3D打印藥物Spritam背后的公司）的業(yè)務(wù)發(fā)展和聯(lián)盟管理副總裁Kirk Donaldson分享了該公司為什么認(rèn)為 人們開始將3D打印藥物視為現(xiàn)代技術(shù),，而不是未來技術(shù),，這一點很重要。

△3D打印在制藥業(yè)中的應(yīng)用,。圖片來自FabRx

3D打印藥品

3D打印可以徹底改變針對胃腸道的藥品生產(chǎn),，提供一個靈活的藥品生產(chǎn)平臺,，可以適應(yīng)不斷變化的市場和病人需求。增材制造使在手術(shù)室,、醫(yī)院和難以到達(dá)的地區(qū)的第一線按需打印個性化藥物成為可能,，同時解決與傳統(tǒng)的大規(guī)模制造工藝（如片劑和封裝）相關(guān)的劑量不靈活、時間和勞動力要求高,、成本大等問題,。

Goyanes解釋說："醫(yī)藥3D打印有許多應(yīng)用，我們可以說它使制造過程更接近病人,，使許多不同的病人群體受益,，""它允許藥物的個性化劑量，消除了自我準(zhǔn)備藥物或服用多種藥丸以每個規(guī)定的非商業(yè)化劑量的需要,，這是許多治療途徑出現(xiàn)的問題,，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。醫(yī)藥3D打印還可以實現(xiàn)個性化的多藥丸,，即具有多種藥物組合的藥丸,，這將有利于復(fù)雜的疾病和合并癥"。

然而,，根據(jù)FabRx最近的研究,，盡管3D打印藥品的好處已被廣泛證明，但該技術(shù)的臨床潛力仍有待實現(xiàn),。研究文件同時強調(diào)了目前利用來生產(chǎn)藥品的主要3D打印技術(shù)：粘合劑噴射,、大桶聚合、粉末床融合（PBF）,、材料噴射和材料擠壓,。

"每一種3D打印技術(shù)都有不同的優(yōu)點和缺點，每一種都更適合不同的具體應(yīng)用,、藥物和病人群體,，"Goyanes繼續(xù)說道。"基于擠壓的技術(shù),，如熔融沉積成型（FDM）,、半固體擠壓或直接粉末擠壓，可能更適合在醫(yī)院和藥房的配藥點打印,。包括在大桶中光聚合的其他技術(shù),，如數(shù)字光處理（DLP）和立體光刻（SLA），可能更適合于打印帶藥物的醫(yī)療設(shè)備,。"

例如,，粘合劑噴射構(gòu)成了Aprecia公司生產(chǎn)Spritam片劑的ZipDose增材制造技術(shù)的基礎(chǔ)。粘合劑噴射技術(shù)特別適用于生產(chǎn)Spritam等高載藥量的高孔隙,、快速溶解的片劑,，但也可用于生產(chǎn)復(fù)雜的配方,，如近零階釋放劑型。諸如SLA,、DLP和連續(xù)液體界面生產(chǎn)（CLIP）等大桶聚合技術(shù)經(jīng)常被用于制造具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的給藥裝置,，如用于皮膚給藥的微針、用于靜脈內(nèi)給藥的膀胱裝置,、助聽器和載藥支架,，以及其他應(yīng)用。

在其他地方,，由于燒結(jié)粉末材料所需的局部高溫導(dǎo)致藥物降解的風(fēng)險,，PBF大多被限制在醫(yī)療設(shè)備的生產(chǎn)中，如支架,。然而,，去年FabRx成功地使用了SLS 3D打印技術(shù)，制造了設(shè)計有盲文和月亮圖案的口服分散片,，以幫助有視覺障礙的病人服藥,。

△FabRxM3DIMAKER。照片來自FabRx

材料噴射技術(shù)已被用于生產(chǎn)口服膜,、具有任意幾何形狀的納米和微粒子以及控釋片,，而材料擠壓技術(shù)，如FDM,，已被用于制造空心結(jié)構(gòu)和不同形狀的片劑。FDM還可以修改藥物釋放模式,，以改變3D打印片劑的填充比例和控釋和速釋劑型,。

Goyanes補充說："在未來，最理想的是有幾種技術(shù)可用于臨床應(yīng)用,，最好是結(jié)合到一臺打印機中,，這將允許完全個性化的藥物，以獲得更多的治療途徑,。"

FabRx已經(jīng)開發(fā)了它聲稱是第一臺符合GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）的制藥3D打印機,，即M3DIMAKER，它目前可用于研究目的,。在該機器于2020年推出之前,，該公司已經(jīng)在全球的醫(yī)院、藥房和研究機構(gòu)完成了該打印機的試驗,。

"M3DIMAKER已經(jīng)參加了國內(nèi)和國際合作,，這將涉及到未來的臨床試驗，我們正在與MHRA進(jìn)行溝通,，以幫助這一最先進(jìn)技術(shù)的法規(guī)制定,，"Goyanes說,。"它將多種3D打印技術(shù)結(jié)合到一臺機器上，允許靈活使用并增加個性化的潛力,。"

△默克公司生命科學(xué)業(yè)務(wù)部門賦形劑固體應(yīng)用主管Finn Bauer,。照片來自默克公司

工業(yè)中的3D打印藥品

除了近年來圍繞3D打印藥品的研究興趣激增外，還有一些公司也在尋求將該技術(shù)商業(yè)化的顯著進(jìn)展,。其中一家公司是默克公司,，它在2020年與EOS集團(tuán)的公司AMCM開展了一個聯(lián)合項目，開發(fā)和生產(chǎn)3D打印藥片,，首先用于臨床試驗,，隨后用于商業(yè)生產(chǎn)。

Bauer聲稱："目前有幾項與3D打印口服固體劑型有關(guān)的舉措正在進(jìn)行,，默克公司正在探索不同的3D打印技術(shù),，如粉末噴射、材料擠壓和激光燒結(jié),。此外,，還測試和開發(fā)了不同的輔料，以便在基于擠壓的應(yīng)用中使用,。Parteck MXP是我們生命科學(xué)領(lǐng)域中用于熱熔擠出的聚合物,，它在3D打印中的應(yīng)用已在各種出版物中得到描述。"

默克公司成立于1668年,，以開發(fā)第一種腮腺炎,、風(fēng)疹、乙肝和水痘疫苗而聞名,，是一個重要的大藥廠,。因此，該公司對利用3D打印技術(shù)進(jìn)行醫(yī)藥開發(fā)的興趣日益濃厚,，這一點值得注意,，并可能有助于在未來為該技術(shù)的更大商業(yè)化鋪平道路。

Huels補充說："在默克創(chuàng)新中心,，激光燒結(jié)被探索用于生產(chǎn)口服劑型,。我們的目標(biāo)是第一步為臨床試驗用品的配方生產(chǎn)提供服務(wù)。該團(tuán)隊正計劃在明年向客戶提供該技術(shù)進(jìn)行探索性研究,。同時,，正在開發(fā)建立一個3D打印機，能夠在GMP環(huán)境下工作,。GMP解決方案預(yù)計將在兩到三年內(nèi)準(zhǔn)備好用于市場推廣,。"

然而，Huels指出，要將3D打印藥物的規(guī)模擴(kuò)大到商業(yè)制造,，并將技術(shù)從實驗室完全轉(zhuǎn)化到地面的診所,，仍然存在某些挑戰(zhàn)。

"商業(yè)制造需要為所謂的'大片藥物'和每年數(shù)十億片的全球供應(yīng),，"他說,。"3D打印技術(shù)在目前的吞吐量下無法保證供應(yīng)。要想在更長遠(yuǎn)的未來達(dá)到這個目標(biāo),，需要進(jìn)行重大的改進(jìn),。盡管如此，目前的吞吐量已經(jīng)或即將非常適合供應(yīng)孤兒或較小的腫瘤學(xué)適應(yīng)癥,，每年只需要數(shù)百萬片,。"

事實上，Huels觀察到臨床供應(yīng)是一種已經(jīng)可以由一些3D打印技術(shù)滿足的應(yīng)用,，因為每個臨床試驗階段只需要數(shù)千片,。

他繼續(xù)表示："將3D打印應(yīng)用于藥物開發(fā)過程的幾項發(fā)展正在路上。因此,，只需幾年時間,，就會有超過目前的藥物（Spritam）通過3D打印提供給患者。較小的適應(yīng)癥將首先出現(xiàn),，在這些適應(yīng)癥中,，使用3D打印將具有最大的商業(yè)可行性。隨著產(chǎn)量的進(jìn)一步提高和制藥生產(chǎn)的分散化,，可能會觀察到3D打印在生產(chǎn)中的更普遍使用,。"

△默克公司創(chuàng)新中心的片劑增材制造創(chuàng)始人Christopher Huels。照片來自默克公司

實現(xiàn)3D打印藥物的商業(yè)化

在這一領(lǐng)域,，Aprecia公司已經(jīng)實現(xiàn)了3D打印藥物的商業(yè)潛力,，該公司的3D打印癲癇藥物Spritam早在2015年就獲得了FDA的批準(zhǔn)。此后,，該公司繼續(xù)在這一領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新，并在1月份與非營利性研發(fā)公司Battelle建立了伙伴關(guān)系,，以增加其制造產(chǎn)量,，并將其3D打印系統(tǒng)從臨床供應(yīng)推進(jìn)到商業(yè)規(guī)模。

"Aprecia公司正在幾個關(guān)鍵領(lǐng)域積極進(jìn)行令人興奮的3D打印研究和開發(fā),，包括用于先進(jìn)的,、以病人為中心的劑型的3D打印配方平臺，以及基于改進(jìn)工藝和新型設(shè)備列車的專有3D打印系統(tǒng)工程,，"Donaldson說,。"我們的第一個配方平臺（ZipDose）和啟用的開放床位打印系統(tǒng)不僅在臨床上準(zhǔn)備就緒，而且在商業(yè)上也準(zhǔn)備就緒,。"

據(jù)報道,，Aprecia公司的第二個配方平臺ZipCup擴(kuò)大了Aprecia處理各種材料的能力,，同時最大限度地減少配方時間和風(fēng)險。Donaldson說,，該平臺將在明年內(nèi)可用于臨床,，之后不久可用于商業(yè)，可通過原來的開放式床或新的腔內(nèi)印刷系統(tǒng)提供,，但需要增加一些工藝步驟和設(shè)備的改造,。關(guān)于產(chǎn)品，Donaldson說Aprecia公司有 "若干候選產(chǎn)品",，將在今年和明年進(jìn)入臨床,。

自從Spritam獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)后，該公司一直在密切觀察3D打印藥物如何被醫(yī)療專業(yè)人士,、護(hù)理人員和病人接受,。

Donaldson說："神經(jīng)科醫(yī)生已經(jīng)接受Spritam作為左乙拉西坦的替代劑型，供那些難以吞咽藥片或不喜歡服用液體制劑的癲癇患者使用,。"患者和他們的護(hù)理人員很欣賞這種只需喝一小口液體就能快速分解的方式,，而且由于使用方便，他們似乎對這種藥物很滿意并堅持服用,，所有年齡段的人都是如此",。

關(guān)于兒童，Donaldson說,，Spritam是一種很好的方式,，隨著年齡的增長，他們可以從凌亂的,、難以計量的,、有時味道難聞的液體到固體口服形式之間的差距。

他補充說："當(dāng)把替代劑型引入一個主要是仿制藥的市場時,，商業(yè)和政府付款人可能會尋求使用限制,，所以必須確保整體價值主張產(chǎn)生共鳴，在整個過程中,，醫(yī)生和病人都得到支持和幫助,，以獲得覆蓋和報銷。

據(jù)Donaldson說,，3D打印的真正價值在于它能夠做一些超出傳統(tǒng)制造技術(shù)能力的事情,，比如克服配方方面的挑戰(zhàn)，以及在更接近護(hù)理地點的地方提供個性化的藥物,。然而,，他認(rèn)為，仍需進(jìn)一步認(rèn)識到該技術(shù)在此類應(yīng)用中的潛力。

Donaldson說："總是需要提高對3D打印技術(shù)所帶來的好處的認(rèn)識,。"我們需要通過教育和宣傳,，在整個制藥業(yè)的各個層面擴(kuò)大認(rèn)識。我們需要通過可行性研究產(chǎn)生更多的試驗使用,，以證明我們的準(zhǔn)備情況,。我們需要通過偏好研究、市場研究項目,、關(guān)鍵意見領(lǐng)袖發(fā)展,、與其他有利的制藥技術(shù)合作，獲得市場對新型劑型和個性化配方的接受,，并最終成功上市產(chǎn)品,。"

△Spritam，世界上第一個被FDA批準(zhǔn)的3D打印藥物,。圖片來自Aprecia

從實驗室到診所的轉(zhuǎn)變,？

根據(jù)FabRx的研究，3D打印技術(shù)與其他新技術(shù)一起被整合到藥品中,，預(yù)計將產(chǎn)生一個 "新的數(shù)字藥房時代",。該技術(shù)有可能提供一個數(shù)字化和分散化的平臺，用于生產(chǎn)可在護(hù)理點提供的定制藥品,。然而,，盡管幾乎每天都有新的研究論文證明3D打印技術(shù)在這一領(lǐng)域的潛力，但在臨床前和臨床環(huán)境中進(jìn)行的研究相對較少,。

監(jiān)管,、質(zhì)量和技術(shù)方面的擔(dān)憂，以及制藥業(yè)對數(shù)字技術(shù)的一些抵制,，可能是造成這種情況的原因,，因為到目前為止，Spritam仍然是唯一被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)化的3D打印藥物產(chǎn)品,。從大藥廠的角度來看,，圍繞用于分散生產(chǎn)的數(shù)字化3D打印技術(shù)的一個擔(dān)憂可能是對配方和工藝細(xì)節(jié)的保護(hù)，以及圍繞數(shù)據(jù)安全和可訪問性的問題,。

由于兩個多世紀(jì)前就制定了完善的制造工藝,，制藥業(yè)也面臨著思維方式和文化的轉(zhuǎn)變，以滿足對個性化口服藥物日益增長的需求,。該研究表明，雖然在所有利益相關(guān)者對3D打印用于藥物開發(fā)有信心之前還有一些工作要做,，但邀請主要的利益相關(guān)者,，包括臨床醫(yī)生、患者和大藥廠，以多學(xué)科的方式走到一起,，增加3D打印在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用,，可以進(jìn)一步為該技術(shù)進(jìn)入人體和動物研究鋪平道路。

"在未來10年,，我們預(yù)測用于個性化劑量和藥物組合的制藥3D打印將成為全世界少數(shù)幾個比較麻煩的治療途徑的標(biāo)準(zhǔn)做法,，"Goyanes總結(jié)道。"隨著越來越多的藥物和藥物組合的測試,，醫(yī)藥3D打印將變得更加廣泛,，并將進(jìn)入當(dāng)?shù)厮幍辏�用于更常見的治療途徑�?D打印將成為個性化醫(yī)療良性循環(huán)的基本工具,。它將簡化許多治療方法并使之個性化,，改善生命，每年為醫(yī)療機構(gòu)節(jié)省數(shù)百萬英鎊,。"

△個性化醫(yī)療的良性循環(huán),。圖片來自FabRx

關(guān)于FabRx對醫(yī)藥3D打印的研究狀況的進(jìn)一步信息，可在題為 "“Translating 3D printed pharmaceuticals:From hype to real-world clinical applications,”",，發(fā)表在Advanced Durg Delivery Reviews雜志上,。這項研究的共同作者是I.Seoane-Viaño、S. Trenfield,、A.Basit和A. Goyanes,。

相關(guān)論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/sc ... 1599?dgcid=coauthor

編譯自：3D Printing Industry