用3D打印，改變現(xiàn)代制藥業(yè)

來源：極客公園

3D 打印會(huì)像觸屏交互變革消費(fèi)電子一樣,，改變制藥行業(yè)嗎,？

2011 年,，喬布斯去世后,，iPhone4s 問世。作為 iPhone4 的優(yōu)化版,，它和 iPhone 一起成為了智能手機(jī)的劃時(shí)代產(chǎn)品,。它們的出現(xiàn)，重新定義人們手掌中的觸屏交互,，也意味著消費(fèi)電子制造業(yè)的變革,。

同一時(shí)期，化學(xué)制藥車間則成了文物陳列館,。那一年底,，美國(guó)藥學(xué)年會(huì)（AAPS）上，藥物評(píng)估與研究中心（CDER）主任 Janet Woodcock 說：”1950 年代的制藥專家,，都能輕易地辨認(rèn)出當(dāng)下的制藥過程,。“

藥關(guān)乎人的生命安全,，監(jiān)管嚴(yán)格必然帶來發(fā)展緩慢,。但這不意味著穩(wěn)定的行業(yè)不需要新興技術(shù)。在 Janet Woodcock 的推動(dòng)下,，CDER 設(shè)立了新興技術(shù)小組（ETT Emergency Technology Team），為面臨挑戰(zhàn)的新興技術(shù)提供支持,。

2015 年 7 月 31 日,，全球第一款 3D 打印藥物——來自美國(guó) Aprecia 公司的 Spritam(左乙拉西坦），獲得 FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）批準(zhǔn),。這對(duì)于當(dāng)時(shí)在南京成立剛滿 4 天的三迭紀(jì)來說,，無疑是意外之喜,。這意味著 3D 打印制藥監(jiān)管審批開始有了先例。

第一款 3D 打印藥物 | 來源：美國(guó) Aprecia 公司

三迭紀(jì)源于公司聯(lián)合創(chuàng)始人,、首席科學(xué)官李霄凌教授（Xiaoling Li P h.D.）的一個(gè)科學(xué)假想：用 3D 打印技術(shù),，對(duì)藥物制劑的研發(fā)和生產(chǎn)進(jìn)行底層革新。

你可以想象一個(gè)藥片,，內(nèi)部有不同大小形狀的腔室,，猶如擁有不同房間的微小建筑。每個(gè)房間里有不同的藥物成分,。它進(jìn)入人體后,，每個(gè)房門的開啟時(shí)間點(diǎn)、先后順序,、其中成分的釋放速度,，甚至到達(dá)腸胃某個(gè)特定部才釋放，都是按照預(yù)先設(shè)計(jì)來進(jìn)行——藥物的釋放過程已然被事先編程,。

01 制藥的數(shù)字化：藥片可編程

如果說有效成分是藥的“靈魂”,，那么劑型就是賦予它形狀的“肉身”。

一款作為商品售賣的上市藥物,，除了有效成分的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證,，制劑也是重要的一環(huán)。有效成分怎樣與輔料配合,，最終被制造成片劑,、膠囊、顆粒等合適的形態(tài),，并在被吞咽下后溶解,、釋放、再被人體吸收,，都是制劑需要考慮的問題,。

你可能聽說過緩釋膠囊，這是一種傳統(tǒng)的延遲釋放技術(shù),。每一粒膠囊里都有許多小顆粒,，每一個(gè)小顆粒外面有包衣。依據(jù)包衣的薄厚不同,，這些小顆粒就會(huì)在體內(nèi)分批次溶解,，依批次釋放出內(nèi)核的有效成分，使藥效持續(xù),�,？上攵�知，這種膠囊制作需要多道工序：將包衣薄厚不同的小顆粒分別制作出來,，再按比例灌裝成膠囊,。

而在依據(jù)參數(shù)制作之前,，還需要進(jìn)行一系列試驗(yàn)�,！比绻�需要某個(gè)速率,，就要尋找合適厚度的包衣；需要嘗試什么樣的厚度,，對(duì)應(yīng)有什么樣的速率,，在試錯(cuò)中，找到其中一點(diǎn),�,！袄钕隽杞榻B。至于最普通的片劑,，由有效成分和輔料混合均勻壓制而成,。在生產(chǎn)前也需要通過測(cè)試衡量?jī)煞N成分按比例混合后的溶解行為，并且在多次嘗試中優(yōu)化,。

3D 打印的革命性在于,，可以用結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的全新思路來控制藥物的釋放過程。

以簡(jiǎn)單的恒速釋放為例,，輔料不與有效成分發(fā)生反應(yīng)的前提下,，再將它們混合好，按照設(shè)計(jì)好的結(jié)構(gòu),，一層層打印到藥片的對(duì)應(yīng)部位,。那么進(jìn)入人體后，藥物也會(huì)一層層依次溶解,。調(diào)整每一層的表面積,，就可以調(diào)整相對(duì)應(yīng)部位的釋放速率。

這種調(diào)整不依靠試錯(cuò)性試驗(yàn),，而是計(jì)算,。根據(jù)已有的材料、溶解速度,、表面積等已有數(shù)據(jù),，在電腦中先對(duì)藥的內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，再依據(jù)模型打印,。

可想而知,，設(shè)計(jì)和生產(chǎn)的數(shù)字化，能讓制藥的效率提升,。這種生產(chǎn)方式的優(yōu)美之處還在于,，它既實(shí)現(xiàn)了原有「片劑」、「膠囊」的各種釋放給藥的功能，又取消了兩者之間工藝上的差別,。

三迭紀(jì) 3D 打印藥片 | 來源：三迭紀(jì)

傳統(tǒng)工藝中，壓片技術(shù)生產(chǎn)片劑,，灌裝膠囊技術(shù)生產(chǎn)膠囊,。而用 3D 打印，所有劑型,，無論結(jié)構(gòu)如何復(fù)雜,，實(shí)際上只是一種工藝：用 3D 打印機(jī)，依據(jù)數(shù)學(xué)模型參數(shù),，將藥物結(jié)構(gòu)打印出來,。三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平形容：「三迭紀(jì)從事的是數(shù)字化的基建工程,，我們正在建造一條現(xiàn)代化的制藥高速通路,。」

今天,，三迭紀(jì)已經(jīng)邁過成立前 4 年的技術(shù)驗(yàn)證期,，進(jìn)入了第二個(gè)階段：產(chǎn)品開發(fā)期。今年 1 月,，三迭紀(jì)的首款 3D 打印藥物產(chǎn)品獲得了美國(guó) FDA 的新藥臨床批準(zhǔn)（IND）,，接下來將進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這是繼 2015 年之后,，全球第二款獲得美國(guó) FDA IND 批準(zhǔn)的 3D 打印藥物,。在中國(guó)，這款藥也進(jìn)入了注冊(cè)申報(bào)階段,。

這款名為 T19 的產(chǎn)品,，是一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，預(yù)計(jì)在 2023 年向 FDA 提交上市申請(qǐng),。

02 從科學(xué)設(shè)想到產(chǎn)品

3D 打印制藥的歷史可以追溯到 1996 年,。麻省理工學(xué)院（MIT）的 Michael Cima 教授首次嘗試用「粉末黏結(jié)」3D 打印技術(shù)來制藥，之后便吸引了不少機(jī)構(gòu)跟進(jìn)研究,。

目前,，像德國(guó)默克、美國(guó)默沙東這樣的藥企巨頭都對(duì) 3D 打印制藥有所布局,。不過,，就發(fā)展階段而言，完成技術(shù)驗(yàn)證,，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品開發(fā)的公司只有兩家,，注冊(cè)第一款藥物的美國(guó)公司 Aprecia 之外，另一家便是三迭紀(jì)。

在技術(shù)路線上,，兩家公司并不一樣,。Aprecia 沿用 MIT 的「粉末黏結(jié)」技術(shù)，將其工業(yè)化,。這種技術(shù)將有效成分和輔料制備成粉末,，用打印頭噴射黏結(jié)劑，使藥片成型,。形成的藥片疏松多孔,，遇水幾秒內(nèi)就能夠徹底溶解。這樣短時(shí)間內(nèi)釋放大量有效成分,，快速起效,，尤其適用于吞咽困難的服藥人群。

不過這種方式無法打印復(fù)雜的藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu),。三迭紀(jì)選擇了熱熔打印,。熱熔打印的思路是將固體融化成半固體，通過打印頭擠出,，再凝固成需要的形狀,。

常見的熱熔打印技術(shù)進(jìn)料必須是線材，這就對(duì)原料多了一層限制,。三迭紀(jì)首創(chuàng)了熱熔擠出沉積（MED Melt Extrusion Deposition）的新技術(shù),。將粉末狀的原料和輔料軟化或融化成可流動(dòng)的半固體，通過打印頭擠出,，層層打印,，沉積凝固，最終成為預(yù)先設(shè)計(jì)好的三維結(jié)構(gòu),。

這樣可以打印的材料更廣泛,，技術(shù)也更普適。

技術(shù)路線,，和想實(shí)現(xiàn)的效果直接相關(guān),。成森平介紹，三迭紀(jì)希望實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)制劑,，“擠出式”這樣的 3D 打印原理最適合,。

她形容三迭紀(jì)是一家由兩位理想主義者創(chuàng)立的公司。李霄凌是美國(guó)太平洋大學(xué)（University of the Pacific）藥學(xué)院終身教授,，有 30 年藥物傳遞技術(shù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn),，有豐富的科學(xué)想象力。談到自己對(duì)技術(shù)的興趣,，他告訴極客公園,，他對(duì)電,、機(jī)械都很喜歡，在車庫里有自己的車床,。成森平曾是揚(yáng)子江藥業(yè)美國(guó)分公司的創(chuàng)始人,，有 11 年的中美兩國(guó)創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗(yàn)。她一直想做源于中國(guó),，影響全球的技術(shù)創(chuàng)新,。

專利手繪稿及第一個(gè) 3D 打印藥片 | 來源：三迭紀(jì)

公司成立前幾個(gè)月，李霄凌畫了一系列專利手繪稿,。第一個(gè)專利手繪稿上設(shè)想了一枚有三個(gè)腔室的藥片，旁邊是對(duì)應(yīng)三種不同成分的釋放曲線,。歷時(shí)半年,，第一個(gè)內(nèi)部有結(jié)構(gòu)的藥片終于被原型機(jī)打印出來。

如今,，三迭紀(jì)的 3D 打印技術(shù)能夠打出結(jié)構(gòu)復(fù)雜,、目前工藝很難實(shí)現(xiàn)的藥片。例如一款為嚴(yán)重失眠患者設(shè)計(jì)的藥物,，一個(gè)藥片包含三種不同成分,，三種釋放曲線。藥物進(jìn)入人體后,，首先釋放的是作為鎮(zhèn)定劑的唑吡酮,，幫助患者快速進(jìn)入睡眠狀態(tài)。

隨后,，第二種成分——褪黑素才開始釋放,，而它會(huì)恒速釋放七個(gè)小時(shí)左右，貫穿整個(gè)睡眠時(shí)間,；而在清晨,，第三種成分——約等于一杯咖啡效果的 70 毫克左右的咖啡因才會(huì)釋放，喚醒患者,。

嚴(yán)重患者的失眠藥物設(shè)計(jì) | 來源：三迭紀(jì)

03 30 年的愿景

做從來沒有人做過的制藥技術(shù)底層創(chuàng)新,，意味著三迭紀(jì)需要從打印設(shè)備、材料數(shù)據(jù),、劑型設(shè)計(jì)三個(gè)技術(shù)方向上全部走通,。公司團(tuán)隊(duì)是一個(gè)典型的跨學(xué)科“混編部隊(duì)”。成森平說：“三迭紀(jì)組合了 20 多個(gè)細(xì)分專業(yè)的人才去做這三件事情,，「這是過往不會(huì)在一家制藥公司里做的事情,，我們把設(shè)備開發(fā)、材料研究和制劑開發(fā)全部完成了,�,！�

這樣一個(gè)團(tuán)隊(duì)，來自不同學(xué)科、工作背景的人必然要將各自的知識(shí)和技能打通,。在人才招聘和培養(yǎng)上,，公司也經(jīng)歷過一個(gè)痛苦的過程。

成森平笑說早年對(duì)人才跨界能力抱有幻想,，掙扎后才接受了新技術(shù)誕生新職業(yè)的現(xiàn)實(shí),。對(duì)三迭紀(jì)來說，無論是什么背景,、專業(yè)出身的人,，也只能擁有三分之一經(jīng)驗(yàn)。因此,，公司會(huì)重點(diǎn)考察經(jīng)驗(yàn)遷移能力,。而對(duì)招進(jìn)公司的人才，也需要給予充分的耐心,，一邊培養(yǎng)一邊期待他們?yōu)楣�司�?chuàng)造更多價(jià)值,。一個(gè)人是不是有創(chuàng)新的意愿，也很重要,。李霄凌告訴極客公園：“如果有的人只想領(lǐng)一份薪水,，并沒有要全身心投入做這件事，這是教不會(huì)的,。這不是發(fā)自內(nèi)心的,。”

公司的人才主要來自工程學(xué),、材料學(xué),、藥劑學(xué)三個(gè)不同背景�,？茖W(xué)家和工程師有不同的職業(yè)特質(zhì),，最初合作時(shí)的沖突來自思維模式。不同思維模式的碰撞,，既能夠激發(fā)出新的想法,，同時(shí)也會(huì)有很多誤解和摩擦�,！被炀幉筷�(duì)就做好兩件事情：第一個(gè)是目標(biāo)上達(dá)成共識(shí),，第二個(gè)是在一起打勝仗。通過打勝仗相互適應(yīng)打法,，完了之后就能打下一個(gè)勝仗,。“成森平說,。

兩位創(chuàng)始人不同思維方式也能夠互補(bǔ),。李霄凌擅長(zhǎng)從科學(xué)和技術(shù)的底層邏輯進(jìn)行正向思維,；成森平擅長(zhǎng)從商業(yè)轉(zhuǎn)化、企業(yè)運(yùn)作的終點(diǎn)進(jìn)行逆向思維,。兩個(gè)人彼此配合,，能形成閉環(huán)，去思考從技術(shù)到產(chǎn)品,、再到商業(yè)運(yùn)作的全部環(huán)節(jié),。

從商業(yè)角度，不僅要考慮技術(shù)的先進(jìn)性,，也需要考慮從技術(shù)到產(chǎn)品的路徑,。

在 2016、2017 年的時(shí)候,，三迭紀(jì)曾經(jīng)鋪開了十幾個(gè)藥物劑型設(shè)計(jì)的系統(tǒng)性研究,。后來他們發(fā)現(xiàn)，光是和投資人講解這些研究,，就需要花好幾個(gè)小時(shí)。于是公司果斷做了取舍,，只保留了幾個(gè)研究充分,、相對(duì)簡(jiǎn)單的設(shè)計(jì)，用于后續(xù)產(chǎn)品快速開發(fā),。

作為一個(gè)在全球范圍內(nèi)開拓賽道的公司,，三迭紀(jì)自然會(huì)以全球視角來思考科技創(chuàng)新。如今,，在藥物 3D 打印領(lǐng)域,，公司已經(jīng)建立起自己的專利護(hù)城河。全世界目前 3D 打印藥物專利總共有 500 多項(xiàng),，三迭紀(jì)擁有其中 140 項(xiàng),。這些專利分布在開發(fā)方法范式、藥物劑型,、打印設(shè)備不同方面,。

2020 年，三迭紀(jì)的 MED 3D 打印技術(shù)入選了 CDER 的新興技術(shù)小組的項(xiàng)目,；公司也受美國(guó)藥典邀請(qǐng),，參與 3D 打印藥物標(biāo)準(zhǔn)制定。

進(jìn)入新的階段,，三迭紀(jì)已經(jīng)啟動(dòng)了開放戰(zhàn)略,，開放技術(shù)資源，與全球藥企建立廣泛合作,，實(shí)現(xiàn)3D打印藥物技術(shù)的商業(yè)化,。定位為一家技術(shù)平臺(tái)型公司,，三迭紀(jì)主要有兩種商業(yè)模式：一種是自主研發(fā)的全球產(chǎn)品對(duì)外許可銷售權(quán)利，第二種是跟全球藥企和中國(guó)藥企一同開發(fā)藥物產(chǎn)品,。

無論以什么方式,，公司都需要通過幾款重磅產(chǎn)品來向市場(chǎng)證明3D打印藥物的產(chǎn)品價(jià)值。預(yù)計(jì)2023年提交上市申請(qǐng)的T19藥物背后,，除了技術(shù),、臨床療效、審批,，商業(yè)價(jià)值也是考慮的因素之一,。

比起其它領(lǐng)域的創(chuàng)業(yè)，制藥人更加需要耐心,。一個(gè)制藥人從學(xué)術(shù)訓(xùn)練,、到產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)積累平均需要 20 年的時(shí)間。成森平看來,，MED 3D 打印技術(shù)是「繼 100 多年前制劑壓片工藝發(fā)明后,，最普適的固體制劑開發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)�,！箖晌粍�(chuàng)始人希望讓三迭紀(jì)成為具有全球影響力的智能制藥企業(yè),，推動(dòng)制藥行業(yè)變革、走出原創(chuàng)新興技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化和商業(yè)化之路,。對(duì)成森平而言,，她想用 30 年陪伴這個(gè)項(xiàng)目。