吉林大學(xué)張志輝,、劉慶萍：4D打印核殼水凝膠膠囊用于智能控釋藥物

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隨著特定患者的個(gè)體需求不斷增加,，個(gè)性化藥物在藥物遞送系統(tǒng)中已被高度期望用于有效和安全的治療,。4D打印作為一種新興的藥物膠囊開(kāi)發(fā)技術(shù)，可以根據(jù)實(shí)際生理情況自主控制藥物釋放,，顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),。

近期，吉林大學(xué)張志輝、劉慶萍團(tuán)隊(duì)等人基于多材料的4D打印方法開(kāi)發(fā)了一種核殼結(jié)構(gòu)水凝膠膠囊,，該膠囊以模型藥物為核,，PNIPAM水凝膠為殼。結(jié)果表明,，該膠囊可以根據(jù)環(huán)境溫度的變化自主控制藥物釋放行為,，還能通過(guò)調(diào)整殼的厚度很好地調(diào)節(jié)藥物釋放行為。相關(guān)文章：4D printing of core–shell hydrogel capsules for smart controlled drug release發(fā)表在Bio-Design and Manufacturing上,。

圖形摘要
智能水凝膠膠囊由擠出式3D打印機(jī)制備,，故油墨的流變特性是打印質(zhì)量的重要影響因素。首先使用卡波姆作為流變改性劑,，測(cè)定了不同卡波姆濃度下NIPAM油墨的流變行為,。

如圖1a所示，初始階段油墨的儲(chǔ)能模量G’大于損耗模量G’’,，表明其處于穩(wěn)定的凝膠狀態(tài),，具有良好的彈性。另外,，NIPAM油墨的粘度也是打印的關(guān)鍵因素,。圖1b描述了粘度與剪切速率的關(guān)系，油墨表現(xiàn)出明顯的剪切變稀行為,，符合可打印要求,；且卡波姆濃度越高的油墨粘度越高，進(jìn)一步比較了不同卡波姆濃度下油墨的擠出流暢性,，確定了最佳卡波姆濃度1%(w/v),。

圖1 不同卡波姆濃度的NIPAM油墨的流變特性

圖2a展示了作者所用的多材料擠出式3D打印機(jī)的原理圖。圖2b為核殼結(jié)構(gòu)4D打印水凝膠膠囊的示意圖,，其中核由模型藥物組成,，殼由PNIPAM水凝膠組成。圖2c顯示了UV光交聯(lián)前后外殼厚度為2mm的水凝膠膠囊的形狀變化,。

圖2  a自制擠出式3D打印機(jī)原理圖,；b打印水凝膠膠囊的示意圖；c UV固化前（左）和后（右）的4D打印水凝膠膠囊樣品照片

作為殼的PNIPAM是一種典型的熱敏性聚合物,，具有較低的臨界溶液溫度（LCST）,，可以在約32°C時(shí)發(fā)生快速的親水-疏水轉(zhuǎn)變。即不同溫度下,，PNIPAM水凝膠能表現(xiàn)出LCST誘導(dǎo)的收縮/膨脹特性,，進(jìn)而導(dǎo)致交聯(lián)PNIPAM網(wǎng)絡(luò)的形貌改變。圖3所示為使用兩種不同凍干工藝分別在22°C和42°C下水凝膠的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu),，可以看出水凝膠呈蜂窩狀結(jié)構(gòu)且分布均勻,，隨溫度升高內(nèi)部孔徑變得更加致密,，說(shuō)明其具有良好的溫度敏感性。

圖3  PNIPAM水凝膠的SEM圖像

通過(guò)測(cè)定PNIPAM水凝膠在不同溫度下的溶脹率以確定其熱敏性,。PNIPAM水凝膠在較低溫度下比在較高溫度下具有更高的溶脹率,，而在較高溫度下更早達(dá)到平衡溶脹狀態(tài)，這些性質(zhì)為實(shí)現(xiàn)4D打印水凝膠膠囊在不同溫度刺激下的智能控制藥物釋放奠定了基礎(chǔ),。

圖4 溫度對(duì)PNIPAM水凝膠溶脹性的影響

含有藥物的常規(guī)PNIPAM水凝膠在高溫下迅速收縮,，導(dǎo)致藥物快速、不可控地釋放,。相比之下，該研究開(kāi)發(fā)的以PNIPAM水凝膠為囊殼的核殼水凝膠膠囊顯示出根據(jù)環(huán)境溫度自我控制藥物釋放行為的優(yōu)勢(shì),，并且還能通過(guò)調(diào)整殼厚度控制藥物釋放,。

Ⅰ. 溫度對(duì)藥物釋放的影響
如圖5所示，在很寬的溫度范圍內(nèi)（22°C~42°C）進(jìn)行了殼厚為2mm的水凝膠膠囊的藥物釋放實(shí)驗(yàn),。12小時(shí)后,，在相對(duì)較低的溫度22°C和27°C下，超過(guò)80%的藥物從水凝膠膠囊中釋放,，而在32°C,、37°C和42°C下釋放的藥物比例分別約為77%、68%和60%,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，高溫引發(fā)了相對(duì)較低的藥物釋放行為，這是因?yàn)殡S著溫度升高,，水凝膠網(wǎng)逐漸收縮,，水凝膠孔徑逐漸減小,，水和藥物從膠囊向外釋放的阻力增大,，從而導(dǎo)致藥物釋放減慢,�,？偠�言��,，溫度是核殼水凝膠膠囊藥物釋放速率的“轉(zhuǎn)換開(kāi)關(guān)”,，它可以在較高溫度下減緩藥物釋放,，在較低溫度下促進(jìn)藥物釋放,。

圖5 溫度對(duì)藥物釋放的影響,。a PNIPAM水凝膠外殼的溫度響應(yīng)示意圖,；b不同溫度下2 mm厚水凝膠膠囊的模型藥物釋放曲線

Ⅱ. 殼厚對(duì)藥物釋放的影響
如圖6所示，比較了22°C溫度下不同殼厚（2mm,、4mm,、6mm）的水凝膠膠囊的藥物釋放情況。9小時(shí)后,，約80%的藥物從殼厚為2mm的水凝膠膠囊中釋放,，而殼厚為4mm和6mm的膠囊釋放的藥物量分別約為42%和11%,。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著殼厚增加,，藥物釋放變慢,。

圖6 殼厚度對(duì)藥物釋放的影響。a 不同殼厚水凝膠膠囊的縱剖面示意圖,；b 22°C下不同殼厚水凝膠膠囊的模型藥物釋放曲線

上述體外藥物釋放曲線表明,，PNIPAM水凝膠膠囊在不同溫度下可以自我改變藥物釋放行為，并且可以通過(guò)設(shè)計(jì)膠囊的外殼厚度來(lái)控制藥物釋放,。

實(shí)際情況中,，為了治療一種或多種疾病，患者可能需要多次服用一種藥物或同時(shí)服用多種藥物,，為此作者設(shè)計(jì)了包含多種藥物,、不同劑量的“多效單膠囊”，展示了個(gè)性化定制藥物的新概念,。

圖7 4D打印PNIPAM“多效單膠囊”水凝膠

文章來(lái)源：
https://doi.org/10.1007/s42242-021-00175-y