吉林大學張志輝、劉慶萍：4D打印核殼水凝膠膠囊用于智能控釋藥物

來源：EngineeringForLife  

隨著特定患者的個體需求不斷增加，個性化藥物在藥物遞送系統(tǒng)中已被高度期望用于有效和安全的治療。4D打印作為一種新興的藥物膠囊開發(fā)技術，可以根據實際生理情況自主控制藥物釋放，顯示出獨特的優(yōu)勢。

近期，吉林大學張志輝、劉慶萍團隊等人基于多材料的4D打印方法開發(fā)了一種核殼結構水凝膠膠囊，該膠囊以模型藥物為核，PNIPAM水凝膠為殼。結果表明，該膠囊可以根據環(huán)境溫度的變化自主控制藥物釋放行為，還能通過調整殼的厚度很好地調節(jié)藥物釋放行為。相關文章：4D printing of core–shell hydrogel capsules for smart controlled drug release發(fā)表在Bio-Design and Manufacturing上。

圖形摘要
智能水凝膠膠囊由擠出式3D打印機制備，故油墨的流變特性是打印質量的重要影響因素。首先使用卡波姆作為流變改性劑，測定了不同卡波姆濃度下NIPAM油墨的流變行為。

如圖1a所示，初始階段油墨的儲能模量G’大于損耗模量G’’，表明其處于穩(wěn)定的凝膠狀態(tài)，具有良好的彈性。另外，NIPAM油墨的粘度也是打印的關鍵因素。圖1b描述了粘度與剪切速率的關系，油墨表現出明顯的剪切變稀行為，符合可打印要求；且卡波姆濃度越高的油墨粘度越高，進一步比較了不同卡波姆濃度下油墨的擠出流暢性，確定了最佳卡波姆濃度1%(w/v)。

圖1 不同卡波姆濃度的NIPAM油墨的流變特性

圖2a展示了作者所用的多材料擠出式3D打印機的原理圖。圖2b為核殼結構4D打印水凝膠膠囊的示意圖，其中核由模型藥物組成，殼由PNIPAM水凝膠組成。圖2c顯示了UV光交聯前后外殼厚度為2mm的水凝膠膠囊的形狀變化。

圖2  a自制擠出式3D打印機原理圖；b打印水凝膠膠囊的示意圖；c UV固化前（左）和后（右）的4D打印水凝膠膠囊樣品照片

作為殼的PNIPAM是一種典型的熱敏性聚合物，具有較低的臨界溶液溫度（LCST），可以在約32°C時發(fā)生快速的親水-疏水轉變。即不同溫度下，PNIPAM水凝膠能表現出LCST誘導的收縮/膨脹特性，進而導致交聯PNIPAM網絡的形貌改變。圖3所示為使用兩種不同凍干工藝分別在22°C和42°C下水凝膠的內部微觀結構，可以看出水凝膠呈蜂窩狀結構且分布均勻，隨溫度升高內部孔徑變得更加致密，說明其具有良好的溫度敏感性。

圖3  PNIPAM水凝膠的SEM圖像

通過測定PNIPAM水凝膠在不同溫度下的溶脹率以確定其熱敏性。PNIPAM水凝膠在較低溫度下比在較高溫度下具有更高的溶脹率，而在較高溫度下更早達到平衡溶脹狀態(tài)，這些性質為實現4D打印水凝膠膠囊在不同溫度刺激下的智能控制藥物釋放奠定了基礎。

圖4 溫度對PNIPAM水凝膠溶脹性的影響

含有藥物的常規(guī)PNIPAM水凝膠在高溫下迅速收縮，導致藥物快速、不可控地釋放。相比之下，該研究開發(fā)的以PNIPAM水凝膠為囊殼的核殼水凝膠膠囊顯示出根據環(huán)境溫度自我控制藥物釋放行為的優(yōu)勢，并且還能通過調整殼厚度控制藥物釋放。

Ⅰ. 溫度對藥物釋放的影響
如圖5所示，在很寬的溫度范圍內（22°C~42°C）進行了殼厚為2mm的水凝膠膠囊的藥物釋放實驗。12小時后，在相對較低的溫度22°C和27°C下，超過80%的藥物從水凝膠膠囊中釋放，而在32°C、37°C和42°C下釋放的藥物比例分別約為77%、68%和60%。實驗結果表明，高溫引發(fā)了相對較低的藥物釋放行為，這是因為隨著溫度升高，水凝膠網逐漸收縮，水凝膠孔徑逐漸減小，水和藥物從膠囊向外釋放的阻力增大，從而導致藥物釋放減慢。總而言之，溫度是核殼水凝膠膠囊藥物釋放速率的“轉換開關”，它可以在較高溫度下減緩藥物釋放，在較低溫度下促進藥物釋放。

圖5 溫度對藥物釋放的影響。a PNIPAM水凝膠外殼的溫度響應示意圖；b不同溫度下2 mm厚水凝膠膠囊的模型藥物釋放曲線

Ⅱ. 殼厚對藥物釋放的影響
如圖6所示，比較了22°C溫度下不同殼厚（2mm、4mm、6mm）的水凝膠膠囊的藥物釋放情況。9小時后，約80%的藥物從殼厚為2mm的水凝膠膠囊中釋放，而殼厚為4mm和6mm的膠囊釋放的藥物量分別約為42%和11%。實驗結果表明，隨著殼厚增加，藥物釋放變慢。

圖6 殼厚度對藥物釋放的影響。a 不同殼厚水凝膠膠囊的縱剖面示意圖；b 22°C下不同殼厚水凝膠膠囊的模型藥物釋放曲線

上述體外藥物釋放曲線表明，PNIPAM水凝膠膠囊在不同溫度下可以自我改變藥物釋放行為，并且可以通過設計膠囊的外殼厚度來控制藥物釋放。

實際情況中，為了治療一種或多種疾病，患者可能需要多次服用一種藥物或同時服用多種藥物，為此作者設計了包含多種藥物、不同劑量的“多效單膠囊”，展示了個性化定制藥物的新概念。

圖7 4D打印PNIPAM“多效單膠囊”水凝膠

文章來源：
https://doi.org/10.1007/s42242-021-00175-y