擠出型3D打印在藥物生產(chǎn)領域的應用

作者：Thomas Kipping博士  Head of Drug Carriers, Merck KGaA；左翔昊博士  三迭紀研發(fā)總監(jiān)

增材制造（包括3D打印）技術可為制藥商帶來許多潛在效益，例如，通過開發(fā)更簡單的藥物配方，利用更高效的連續(xù)生產(chǎn)方式進行復雜制劑的生產(chǎn)，從而解決難溶性藥物增溶和生物利用度等問題。柔性生產(chǎn)的能力和實時在線監(jiān)控技術讓3D打印制藥在個性化制藥方面具有較大的潛力，也能滿足更大規(guī)模的臨床和商業(yè)化的需求。熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MED®）技術的原理是將粉末狀原料藥和輔料持續(xù)進行混合，并軟化或熔融成可流動的半固體，然后逐層精準堆積成型，以制備具有挑戰(zhàn)的藥物劑型，并實現(xiàn)藥物的精準釋放。MED®技術可以應用聚乙烯醇Parteck® MXP等熱機械性能各異的聚合物輔料進行藥物產(chǎn)品設計、開發(fā)和生產(chǎn)。MED是目前最高效、應用前景最廣的3D打印技術之一。MED®技術可以通過快速原型開發(fā)來實現(xiàn)多種藥物活性成分(APIs)在同一個藥片中以不同的釋放行為和機理進行藥物釋放和遞送。

3D打印技術的眾多優(yōu)勢
自Aprecia公司的3D打印藥品Spritam®（左乙拉西坦片）于2015年7月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準以來，制藥界對3D打印的興趣穩(wěn)步上升。制藥商們因3D打印技術在藥物制劑生產(chǎn)中的潛在優(yōu)勢而對這項技術越來越感興趣。3D打印技術具有數(shù)字化的屬性，并且有望在重磅產(chǎn)品或者個性化給藥的商業(yè)化生產(chǎn)中實現(xiàn)重要突破。

增材制造通過建立數(shù)字模型并利用精密的控制系統(tǒng)使物料可以沉積成薄層，并逐步成型。在藥物生產(chǎn)過程中，增材制造可與過程分析技術（PAT）相結(jié)合，實現(xiàn)連續(xù)的實時在線監(jiān)控。同時，3D打印可進行原型制劑的快速開發(fā)，從而縮短藥物開發(fā)的周期。這種連續(xù)化工藝具有高度靈活性，能同時滿足臨床批次和商業(yè)化批次的產(chǎn)能需求，并能夠根據(jù)市場需求的變化做出快速調(diào)整。

此外，3D打印的優(yōu)勢不但體現(xiàn)在不受溶解度或滲透性問題影響的APIs的靈活釋放，還體現(xiàn)在能夠進行新的復雜結(jié)構(gòu)的設計，并有望解決藥物遞送和開發(fā)面臨的重要挑戰(zhàn)，比如解決溶解度低、吸收度低的藥物的成藥難題。增材制造技術可以更好地控制API釋放的時機和作用部位，并與藥代動力學有效地聯(lián)系起來，從而實現(xiàn)生物利用度的提升，實現(xiàn)靶向給藥或者提供現(xiàn)有遞送技術難以實現(xiàn)的血藥濃度曲線。

例如，眾所周知，無定形固體分散體（ASDs）可提高難溶性APIs的生物利用度，采用3D打印技術可以靈活的設計復雜的結(jié)構(gòu)，使藥物按照預先設計的方式進行釋放。3D打印技術對于利用現(xiàn)有生產(chǎn)制造技術無法加工的API也體現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。
作為一種數(shù)字化生產(chǎn)技術，3D打印不僅可用于進行獨特產(chǎn)品的設計，還將在成產(chǎn)過程中生成大量數(shù)據(jù)，可以利用人工智能和機器學習工具對這些數(shù)據(jù)進行分析，以實現(xiàn)生產(chǎn)過程的持續(xù)優(yōu)化。同時，可以通過對藥物釋放動力學的預測來進行藥物制劑及結(jié)構(gòu)的優(yōu)化。因此，3D打印技術與制藥4.0（Pharma 4.0™）的理念高度契合。

先進制造技術對生產(chǎn)具有重要的影響
作為一個百年來基本制作方法變化不大的行業(yè)，當今制藥行業(yè)的一個主要趨勢是引入和實施先進的制造理念。連續(xù)化生產(chǎn)是其中之一，并在藥物生產(chǎn)的各個方面發(fā)揮著越來越重要的作用。以連續(xù)制造為目標開展技術革新，是與先進的數(shù)字化技術緊密結(jié)合，建立標準化的生產(chǎn)工藝。

3D打印具有高度數(shù)字化和連續(xù)化的屬性。最初，3D打印作為一種全新的生產(chǎn)制造技術，是為了補充傳統(tǒng)技術無法完全滿足的市場需求。如今，3D打印憑技術憑借其靈活性和便利性，可以在較低的成本下，實現(xiàn)目標需求量的藥物生產(chǎn)，以滿足臨床樣品生產(chǎn)、商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)和個性化給藥的需求。

3D打印技術可以解決難溶性藥物的成藥問題，也可以實現(xiàn)新化合物分子的快速處方開發(fā)。同時，3D打印技術通過全方位的數(shù)據(jù)驅(qū)動，可以加速藥物研發(fā)并實現(xiàn)高效生產(chǎn)。這項技術的高度數(shù)字化屬性，表明了它具有在各個地區(qū)被復制并進行部署的可能，從而能夠應對產(chǎn)品供應的挑戰(zhàn)。因此，一旦完成3D打印這項全新的更先進的制藥技術在產(chǎn)品開發(fā)和法規(guī)上的突破，并實現(xiàn)在GMP藥物生產(chǎn)中的應用，越來越多的業(yè)內(nèi)人士將會迅速意識到它的優(yōu)勢和便利性。

3D打印制藥工業(yè)化生產(chǎn)和個性化給藥的能力

來源三迭紀

3D打印具有可拓展性，這意味著3D打印不僅能應用于臨床和商業(yè)化生產(chǎn)，還能滿足個性化制藥需求，即根據(jù)每個患者的需求制備所需的劑量和釋放行為的藥物。事實上， 3D打印技術在藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中的應用正朝著截然不同的兩個方向發(fā)展。

像三迭紀這樣的新興技術公司正在利用3D打印技術為藥物新劑型設計、早期原型開發(fā)和規(guī)模化生產(chǎn)提供解決方案。三迭紀與德國默克等多家公司緊密合作，共同推進將高性能輔料應用在3D打印制藥技術中進行藥物處方開發(fā)。

3D打印技術在個性化制藥領域也已經(jīng)取得了重大進展。利用3D打印技術建立個性化給藥的解決方案需要工程學、藥物開發(fā)、編程和藥品監(jiān)管專家協(xié)力合作并開發(fā)出必要的原材料、設備和工藝。個性化制藥需要通過進一步推動3D打印技術并加深對聚合物輔料性能的了解來實現(xiàn)。工業(yè)界與學術界的合作有助于深入理解并挖掘聚合物輔料的復雜屬性，為未來實現(xiàn)工業(yè)應用提供基礎。例如，PolyPrint聯(lián)合會由多所大學與多家行業(yè)機構(gòu)組成，其目標是明確3D打印個性化制藥對于聚合物輔料和打印機設計等方面的相關要求。

在生產(chǎn)高度個性化定制的藥物時，3D打印需要具備過程分析技術(PAT)和高精度打印的能力。在進行個性化定制的藥物打印時，需要進行藥片幾何形狀和劑量的快速切換，因此，需要定制化產(chǎn)品與目標的形狀、重量一致，以保證患者的安全。3D打印技術可以讓診所和患者更有針對性地進行小批量的個性化定制的藥物生產(chǎn)。

不同類型的3D打印制藥技術
在制藥行業(yè)應用和研究的3D打印技術主要分為三大類：基于粉末的成型技術、基于液體的成型技術和基于材料擠出的成型技術。基于粉末的成型技術包括粉末滴落技術（Drop on Powder, DOP，又稱粉末粘結(jié)技術）和選擇性激光燒結(jié)技術（Selective Laser Sintering , SLS）。基于液體的成型技術包括按需噴墨打印技術（Drop on Drop,DOD）和光固化技術（Stereolithography, SLA）。基于材料擠出的成型技術包括熔融沉積技術（Fused Deposition Modeling, FDM）、注射劑擠出半固體技術（Pressure Assisted Syringe, PAS）和三迭紀首創(chuàng)的熱熔擠出沉積技術（Melt Extrusion Deposition, MED®）。

Aprecia公司的Spritam®采用了粉末粘結(jié)技術進行生產(chǎn)并成功獲批上市。因此，基于粉末的成型技術一直是行業(yè)關注的焦點并取得了重要進展，實現(xiàn)了規(guī)模化的生產(chǎn)。Aprecia公司與其它藥企正致力于將多顆粒和納米技術等應用于3D打印制藥中。

SLS技術利用激光系統(tǒng)融合粉末顆粒來實現(xiàn)3D 結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)噴霧干燥制劑工藝不同的是，SLS無需使用溶劑或噴灑任何液體，因此，獲得了廣泛的關注。

近年來，基于材料擠出的成型技術，特別是與熱熔擠出（Hot Melt Extrusion, HME）相關的技術，在制備無定形固體分散體(ASD)過程中體現(xiàn)出很大的優(yōu)勢，并開始引起行業(yè)的注意。其中，最受關注的先進熔融滴注成型技術和熱熔擠出沉積（MED®）技術。

3D打印的理想輔料
與傳統(tǒng)制藥方法一樣，輔料在 3D 打印藥物的研發(fā)和生產(chǎn)中起著重要作用。通過了解藥物活性分子(API)的特性，在藥物開發(fā)早期對原料藥的關鍵質(zhì)量屬性進行定義也至關重要。例如，對于某些化合物，溶出速率比溶解度顯得更加重要。因此，對API和輔料的關鍵屬性進行深入理解有助于更好地指導藥物制劑開發(fā)。

為了滿足利用HME技術制備ASD以實現(xiàn)提高難溶性API溶解度的需求，德國默克公司開發(fā)了SAFC® 聚乙烯醇 (PVA)系列產(chǎn)品。SAFC® PVA也可廣泛應用于基于擠出原理的3D打印技術。默克公司通過將聚乙酸乙烯酯部分水解，生產(chǎn)出具有不同分子量、不同粘度和不同水解度的一系列PVA產(chǎn)品。PVA分子中的兩親結(jié)構(gòu)能夠提高難溶性藥物的溶解度，同時有助于維持藥物在釋放過程中的“過飽和”濃度，從而提高藥物的生物利用度。

專注于熱熔擠出工藝
傳統(tǒng)制藥技術在利用熱熔擠出將API制備成ASD后，對其進行研磨以獲得特定粒徑的顆粒/粉末，并與其他制劑成分（如粘合劑、崩解劑、潤滑劑等）混合并制成片劑或填充到膠囊中。

采用基于擠出原理的3D打印工藝，可以直接生成最終劑型，無需經(jīng)過研磨、制粒和壓片的程序。上述工藝不僅可以通過設計片劑結(jié)構(gòu)以獲得最佳的藥物釋放動力學，還能夠解決傳統(tǒng)片劑難以實現(xiàn)的脈沖釋放難題。除此之外，3D打印藥物制劑的處方組成通常更加簡單，這是因為3D打印工藝與傳統(tǒng)壓片工藝不一樣，無需使用各種額外輔料來實現(xiàn)成功的壓片。因此，3D打印制藥中的原輔料相容性問題會更少， 3D打印藥片通常表現(xiàn)出良好的長期穩(wěn)定性。

先進熔融滴注成型是一種基于阿博格無模成型（APF）技術原理的3D打印技術。聚合物輔料和API的混合物在加熱的注塑機桶中熔融，然后通過螺桿旋轉(zhuǎn)將熔體輸送至打印噴嘴尖端。通過壓電制動器將螺桿平移過程中輸送的熔滴均勻擠出。

熱熔擠出沉積（MED®）是三迭紀首創(chuàng)的3D打印技術，工作原理是通過將粉末狀原料加入連續(xù)化的進料和混勻裝置，軟化或熔化成可流動半固體，根據(jù)預先設計好的幾何結(jié)構(gòu)，精準地逐層堆積成型。與其它3D打印工藝（如固體熔積成型）不同的是，MED®技術采用粉末作為起始原料，無絲材的依賴性，并且可以在較低的溫度下進行生產(chǎn)。這種連續(xù)化的工藝過程不需要使用有機溶劑，因此更安全，更環(huán)保，也更加簡單。

MED®3D打印技術可進行連續(xù)化生產(chǎn)，具備數(shù)字化屬性，通過靈活的藥片結(jié)構(gòu)設計可以實現(xiàn)各種具有挑戰(zhàn)性的藥物釋放曲線，快速原型開發(fā)并加速臨床試驗和商業(yè)供應。同時，在滿足FDA合規(guī)性的前提下，提高藥物的安全性和有效性。通過上述優(yōu)勢，MED®3D打印技術可以為難溶藥、胃滯留以及結(jié)腸靶向遞送提供解決方案。MED®3D打印技術使用先進的PAT技術進行連續(xù)的實時監(jiān)控，對每片藥片進行全面的數(shù)據(jù)記錄，實現(xiàn)了所有藥物的在線質(zhì)量控制。MED®具有柔性生產(chǎn)的特性，可滿足臨床試驗、商業(yè)供應和個性化給藥的產(chǎn)能需求。

三迭紀開創(chuàng)了 “劑型源于設計”（3DFbD®）的數(shù)字化制劑開發(fā)平臺。當確定了目標藥代動力學曲線，就能相應地推導出體外藥物釋放曲線，在此基礎上進行藥片結(jié)構(gòu)設計并選擇合適的聚合物材料和輔料來制備藥物原型。該平臺可以廣泛使用各種非晶體和晶體聚合物進行3D打印，并且能夠應用于固體顆粒分散體和無定形固體分散體的制劑開發(fā)。

此外，陣列式的噴嘴設計可以實現(xiàn)多種材料、復雜結(jié)構(gòu)藥物的批量化生產(chǎn)。采用片劑結(jié)構(gòu)設計進行難溶性API的控釋制劑開發(fā)，以程序化的方式實現(xiàn)API的釋放，使API在胃腸道特定作用部位以合適的速率和劑量進行釋放和吸收，從而提高藥物的口服生物利用度。

再者，MED®技術具有開發(fā)不同釋放行為的復方藥物制劑的能力，這充分體現(xiàn)了三迭紀通過結(jié)構(gòu)制劑學靈活控制藥物釋放的優(yōu)勢。進行復方制劑開發(fā)時，不同的API將被打印在不同的腔室中，并以不同的結(jié)構(gòu)、表面積以及延遲層厚度來控制藥物釋放的起始時間、釋放位置以及釋放速率。通過不同腔室的設計，可以將具有不同藥代動力學的API合并在一個藥片中，實現(xiàn)一天一次給藥的復雜的復方制劑開發(fā)。

默克/三迭紀合作研究項目

照片來源三迭紀

默克研究團隊和三迭紀研究團隊展開了一項合作研究項目。該項目證實了利用MED®技術可以實現(xiàn)SAFC® PVA的穩(wěn)定連續(xù)3D打印。同時，打印的藥片驗證了SAFC® PVA輔料在增加難溶性藥物溶解度上的優(yōu)勢。

SAFC® PVA包含一系列含有不同分子量的聚乙烯醇輔料，其中包含Parteck® MXP這個專門應用于HME技術的輔料。研究證明，使用MED®技術可以實現(xiàn)200℃條件下對SAFC® PVA系列輔料的穩(wěn)定連續(xù)打印。在此結(jié)果的基礎上，研究團隊選取了非洛地平(BCS II類低溶高滲藥物)作為模型藥物，Parteck® MXP作為輔料進行處方可行性和增溶可行性研究。研究結(jié)果表明，載藥量高達40%時，API可以被制備成無定形固體分散體(ASD)。研究過程中發(fā)現(xiàn)，非洛地平與PVA具有較好的物理相容性，對PVA有塑化作用，可以進一步降低PVA的打印工藝溫度。

總的來說，Parteck® MXP易于使用MED®技術進行加工，并與除非洛地平以外的多種化合物具有很好的物理相容性和處方可行性。同時Parteck® MXP在高溫下穩(wěn)定，因此特別適合用于溶解度低、熔點高的API的制劑開發(fā)，從而解決難溶性API的制劑開發(fā)難題。

MED®技術在藥物制劑開發(fā)和連續(xù)化生產(chǎn)，尤其是在提高難溶性藥物溶解度方面的優(yōu)勢促成了三迭紀與默克之間的合作。

總體而言，三迭紀的MED®技術和默克的可溶性PVA輔料在本次合作中表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應。基于兩家公司對3D打印技術和輔料性能的共同理解，利用3D打印結(jié)構(gòu)設計，如核殼結(jié)構(gòu)、多腔室結(jié)構(gòu)和蜂巢/編織結(jié)構(gòu)等，實現(xiàn)更多復雜的藥物釋放行為將會存在更多的可能。

全面實現(xiàn)藥物3D打印仍需創(chuàng)新
實現(xiàn)3D打印制藥技術的廣泛應用需要在多個行業(yè)以及多個領域的持續(xù)創(chuàng)新。通過采用多種技術相結(jié)合，利用不同的輔料并進行不同的結(jié)構(gòu)設計，可以進一步拓寬3D打印技術的應用場景。通過這樣的方式，3D打印技術將不僅可以實現(xiàn)小分子固體制劑的開發(fā)，也可以在生物制劑，如多肽和核酸藥物等領域有所建樹。

利用先進的數(shù)字化工具實現(xiàn)智能制造將有利于藥物3D打印技術的長遠發(fā)展。理想情況下，片劑結(jié)構(gòu)的數(shù)字化設計和精準的調(diào)控將能夠?qū)崿F(xiàn)準確的程序化釋藥，而數(shù)字化的制造解決方案將能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)過程中的實時檢測和放行，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。通過提高控制的準確性，3D打印技術可以實現(xiàn)更精準的胃腸道靶向遞送并控制藥物釋放。智能制造的最終目標是實現(xiàn)高精度制造， 生產(chǎn)高質(zhì)量、更安全、更可靠的藥物產(chǎn)品。

當前，增材制造技術在塑料行業(yè)和金屬行業(yè)的快速進展將促進制藥行業(yè)的3D打印設備和工藝的快速迭代。同時，輔料供應商也在致力于提升現(xiàn)有高分子輔料的質(zhì)量屬性以滿足3D打印的需求。

默克致力于進一步拓展SAFC®輔料系列，通過研發(fā)新型高分子輔料以滿足不同3D打印技術的需求。這項工作具有重要的意義和價值，篩選出有效的輔料是包括3D打印技術在內(nèi)的藥物制劑開發(fā)取得成功的關鍵。通過收集各種3D打印技術領域的專家意見，將有助于開發(fā)出更好的輔料。

三迭紀期待參與研究默克SAFC®輔料系列中的新型輔料。默克也期待和三迭紀共同探索通過3D打印技術制備特殊的產(chǎn)品，比如開發(fā)兒童疾病領域的3D打印藥物制劑，包括但不限于不同口味的各種片劑和咀嚼片。