我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系建設思考

來源：中國器審

增材制造（俗稱3D打印）是一種材料累加的制造技術,，該技術實現(xiàn)了制造從等材、減材到增材的重大轉變,。在醫(yī)療領域,，增材制造技術是實現(xiàn)個性化醫(yī)療器械的重要技術手段，已率先在骨科,、口腔領域得到應用,，實現(xiàn)了從“削足適履”到“量體裁衣”的轉變[1]。十三五期間,，在國家政策的大力扶持下,，增材制造技術發(fā)展迅速，尤其在醫(yī)用增材制造領域,，我國醫(yī)用增材制造技術已由跟跑,、并跑，進入領跑新時代,，將產(chǎn)生增長逾數(shù)百億的經(jīng)濟拉動效應,。然而醫(yī)用增材制造技術也存在一些現(xiàn)實問題，比如基礎研究井噴式發(fā)展,，但相關的轉化路徑不明確,，個性化精準醫(yī)療的應用與醫(yī)療衛(wèi)生健康發(fā)展需求難以匹配的矛盾突出，亟需在監(jiān)管層面進行制度創(chuàng)新,，建立基礎研究向產(chǎn)業(yè)轉化的高速路徑,。本文針對我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系的建設思路提出相關思考，并梳理相關監(jiān)管成果,。

我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系建設背景
十三五期間,，我國國務院、工信部,、發(fā)改委,、科技部、財政部,、市場管理總局等多部門推出系列支持增材制造發(fā)展的政策文件,，其中,，科技部在“增材制造與激光制造”、“生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復替代”重點專項中,，針對醫(yī)用增材制造技術也是發(fā)布了多項國家重點研發(fā)計劃,。在國家各項政策的扶持下，我國增材制造產(chǎn)業(yè)的基礎研究愈發(fā)成熟,，部分技術已經(jīng)開展相關臨床試驗,，增材制造醫(yī)療器械轉化時機日趨成熟。但在實際轉化過程卻遇到了難題,，當時我國沒有建立醫(yī)用增材制造相關的監(jiān)管體系,，轉化路徑及監(jiān)管相關的標準或指導文件均缺乏，導致科技創(chuàng)新轉化遇到瓶頸,，亟需在監(jiān)管層面進行制度創(chuàng)新,。

十三五期間，國家藥監(jiān)局依托多個科研項目,，開始了醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系的探索,。2018年，在十三五國家重點研發(fā)計劃-《新型醫(yī)用金屬材料及植入器械產(chǎn)品標準及其審評科學基礎研究》等項目支持下,，我國以金屬增材制造監(jiān)管為著力點,，開展醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系研究。2019年,，國家藥監(jiān)局依托第一批監(jiān)管科學重點項目-《醫(yī)療器械新材料監(jiān)管科學研究》,，以聚醚醚酮增材制造監(jiān)管為著力點，持續(xù)推進醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系研究,。通過開展相關監(jiān)管研究,，形成了我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系的雛形。

我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系建設思路及成果
在醫(yī)用增材制造領域,，業(yè)界針對個性化醫(yī)療器械的監(jiān)管也做了較多思考[2,3],，我們認為監(jiān)管體系建設的核心在于制度創(chuàng)新，要基于醫(yī)用增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀并預判發(fā)展趨勢,，通過建立系統(tǒng)化的醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系,，實現(xiàn)監(jiān)管制度和發(fā)展相伴行，并實現(xiàn)中國醫(yī)用增材制造技術全球引領的新格局,。目前,，我國已初步建立了系統(tǒng)化的醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系，概括起來講,，主要由法規(guī)體系,、標準體系、導則體系及產(chǎn)品體系四個方面構成。接下來將針對每部分介紹其建設過程及相關成果,。

（一）法規(guī)體系
增材制造技術既可以制造標準化產(chǎn)品,，也可以制造個性化定制產(chǎn)品，標準化產(chǎn)品按照現(xiàn)行的注冊管理模式進行注冊或備案審批即可,，但個性化定制產(chǎn)品因為有其特殊性,，比如主要用于診斷治療罕見特殊病損情況，預期使用人數(shù)極少,，沒有足夠的人群樣本開展臨床試驗,；我國已上市產(chǎn)品難以滿足臨床需求；由臨床醫(yī)生提出,，為滿足特殊臨床需求而設計生產(chǎn),，對醫(yī)護人員有特殊要求；用于某一特定患者,，沒有固定的尺寸形狀�,；�于增材制造個性化定制醫(yī)療器械以上特點,，其難以通過現(xiàn)行注冊管理模式進行審批，迫切需要建立定制式醫(yī)療器械的監(jiān)管模式,。

在探索我國個性化定制醫(yī)療器械監(jiān)管模式的過程中,，首先了解了國際上不同國家對于定制式醫(yī)療器械的監(jiān)管模式，吳靜等在《國內(nèi)外定制式增材制造醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)概述及對行業(yè)發(fā)展的思考》[4]中總結了美國,、歐盟,、澳大利亞、加拿大等國家在定制式醫(yī)療器械監(jiān)管上的研究情況,�,？v觀上述已建立定制式醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)及注冊體系的國家，均給出了定制式醫(yī)療器械的定義,，且加強了對醫(yī)護人員的監(jiān)管要求,。關于定制式醫(yī)療器械的上市途徑，各個國家的監(jiān)管模式不盡相同,，歐盟和加拿大要求風險等級高的定制式醫(yī)療器械需取得上市許可,，而美國和澳大利亞目前對于定制式醫(yī)療器械則是走的豁免路徑。

我國在制定個性化定制醫(yī)療器械監(jiān)管模式的過程中,，除了借鑒國外的監(jiān)管經(jīng)驗,，主要依據(jù)當時的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》和《醫(yī)療器械注冊管理辦法》這兩部法規(guī)文件，同時結合個性化定制醫(yī)療器械的特有屬性,，探索適用于我國國情的個性化定制醫(yī)療器械監(jiān)管模式,。2019年，國家藥監(jiān)局和國家衛(wèi)生健康委發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（以下簡稱“定制法規(guī)”），明確了我國個性化定制醫(yī)療器械的監(jiān)管模式[5],。至此,，定制法規(guī)與《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》及《醫(yī)療器械注冊管理辦法》共同構成了我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系中的法規(guī)體系。

定制法規(guī)明確了個性化醫(yī)療器械包括定制式醫(yī)療器械和患者匹配式醫(yī)療器械,，并給出了這兩種醫(yī)療器械的定義,，明確了定制式醫(yī)療器械實行上市前備案管理，當定制式醫(yī)療器械臨床使用病例數(shù)及前期研究能夠達到上市前審批要求時,，應當按照相應的注冊法規(guī)要求申報注冊或者辦理備案,。定制法規(guī)中明確了生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構作為共同備案人，向醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)所在地省,、自治區(qū),、直轄市藥品監(jiān)管部門進行備案，并要求研制,、生產(chǎn)符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范及相關附錄要求,，還應當滿足特殊要求，包括醫(yī)工交互的人員,、設計開發(fā),、質量控制及追溯管理方面的要求。通過對生產(chǎn)企業(yè)及醫(yī)療機構兩個備案人加強監(jiān)管以保證定制式醫(yī)療器械的安全有效,。

可以說,，定制法規(guī)的出臺對于醫(yī)用增材制造產(chǎn)業(yè)的發(fā)展具有里程碑的意義，我國從監(jiān)管制度層面實現(xiàn)了醫(yī)用增材制造技術的開拓創(chuàng)新,。

（二）標準體系
醫(yī)療器械標準是在醫(yī)療器械研制,、生產(chǎn)、經(jīng)營,、使用,、監(jiān)督管理等活動中遵循的統(tǒng)一的技術要求，是行業(yè)共同遵守和參考的技術規(guī)范[6],。標準體系是一定范圍內(nèi)的標準按其內(nèi)在聯(lián)系形成的有機整體,，是按照一定的結構進行邏輯組合，而不是雜亂無序的堆積,。醫(yī)療器械標準是保證醫(yī)療器械安全和有效的重要組成部分,。我們也常說“標準決定質量，有什么樣的標準就有什么樣的質量,，只有高標準才有高質量”,，足以體現(xiàn)標準對于產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的重要性。但在2019年之前,，我國尚未建立醫(yī)用增材制造相關的標準,，行業(yè)發(fā)展水平參差不齊,，迫切需要建立支撐醫(yī)用增材制造技術快速發(fā)展的標準體系。

我國醫(yī)用增材制造標準體系的建設過程與醫(yī)療器械標準化改革進程相伴隨,。在十三五之前,，行業(yè)對于醫(yī)療器械標準的采用通常主要聚焦在政府主導的國家標準、行業(yè)標準上,。在十三五期間,，我國醫(yī)療器械標準化改革進程加快，其中一項重要舉措就是培育和發(fā)展團體標準,，鼓勵具有相應能力的學會,、協(xié)會、商會,、聯(lián)合會等社會組織和產(chǎn)業(yè)技術聯(lián)盟共同制定滿足市場和創(chuàng)新需要的標準,，供市場自愿選用，增加標準的有效供給[7],，自此開啟了團體標準的發(fā)展之路,。團體標準因其本身所具有的市場基因，與市場主體的利益一致性,，既可避免制定出的標準與市場脫節(jié),，又可加快標準制定速度，增加標準的有效供給,，解決無標生產(chǎn)的問題，促進行業(yè)發(fā)展,。同時,，團體標準制定的主體是行業(yè)內(nèi)具備相應標準化能力的專業(yè)組織，并按照規(guī)范流程制定,，其制定的團體標準,，可保護技術創(chuàng)新成果，提高產(chǎn)業(yè)準入門檻,，增強行業(yè)競爭力,，激發(fā)創(chuàng)新積極性，支撐創(chuàng)新驅動,。

在醫(yī)療器械標準化改革的背景之下,，我們醫(yī)用增材制造標準體系建設的總體思路是建立政府主導的行業(yè)標準與市場主導的團體標準協(xié)調(diào)配套、協(xié)同發(fā)展的新型標準體系,。目前,，我國已建立較為完善的醫(yī)用增材制造標準體系（如圖1所示），標準體系涵蓋了原材料,、工藝驗證方法,、設備、數(shù)據(jù)傳輸、風險管理,、產(chǎn)品等不同層面,，關注了醫(yī)用增材制造技術全生命周期質量控制。截止2023年11月,，我國已制定并發(fā)布的醫(yī)用增材制造相關標準包括8項行業(yè)標準和45項團體標準,。標準體系的建立極大的豐富了我國醫(yī)用增材制造技術規(guī)范，推動了行業(yè)技術水平的提升,。

圖1 醫(yī)用增材制造標準體系框架

（三）導則體系
醫(yī)用增材制造的導則體系也可稱之為評價體系,，是醫(yī)用增材制造相關的指導原則的集合，也是監(jiān)管科學研究重要內(nèi)容與成果轉化的重要載體,，以醫(yī)用增材制造科研和臨床應用研究優(yōu)勢領域為著力點,，探索具有特色的監(jiān)管新方法、新標準和新工具,，和符合醫(yī)用增材制造新技術科研轉化和臨床應用特點的轉化路徑,。指導原則相比法規(guī)和標準，其具有專用性,，可聚焦于產(chǎn)品性能評價三新的推出,，將科研成果應用于行業(yè)技術水平提升。同時也具有靈活性,，既可以僅進行技術審評內(nèi)容指導,，也可以進行監(jiān)管模式的探索。

我國在醫(yī)用增材制造導則體系的建設過程中,，從導則編制方式,、協(xié)作模式及評價思路等方面均進行了積極探索。在導則制定過程中,，我國藥監(jiān)局組織醫(yī)用增材制造領域優(yōu)勢單位進行聯(lián)合攻關,，產(chǎn)-學-研-醫(yī)-檢-政協(xié)同合作，基于風險精準控制的理念,，以風險識別,、風險控制為核心，貫穿醫(yī)療器械全生命周期,，涵蓋了設計,、研制、生產(chǎn),、檢測,、注冊上市到臨床應用等各個環(huán)節(jié)。在風險可控的前提下,，優(yōu)化性能評價要求,，注重設計輸入和審評前置,，加強與事中事后監(jiān)管相協(xié)同和全生命周期風險防控，把握醫(yī)用增材制造的本質規(guī)律,，實現(xiàn)監(jiān)管思維模式和理論制度層面的創(chuàng)新,。

醫(yī)用增材制造導則體系的構建不同于常規(guī)指導原則，其創(chuàng)新性及優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面：首先,，此類導則屬于具有前瞻性的新材料,、新工藝應用范疇，填補了監(jiān)管空白,。導則制定過程中需要監(jiān)管機構與產(chǎn)業(yè),、高等院校、科研院所等單位協(xié)同創(chuàng)新,，實現(xiàn)多維度優(yōu)勢互補,，識別增材制造相關風險并進行控制。其次,，以指導原則制定為著力點,，探索更適合醫(yī)用增材制造產(chǎn)品的監(jiān)管模式，深化監(jiān)管科學研究,，助推醫(yī)用增材制造產(chǎn)品科學監(jiān)管,。再次，通過前瞻性導則的制定,，助力評價體系的完善和監(jiān)管能力的提升,，促進醫(yī)用增材制造領域科研成果轉化和產(chǎn)業(yè)健康快速發(fā)展，更好滿足醫(yī)用增材制造產(chǎn)品臨床使用的安全性,、有效性和可及性需求,。目前，國家藥監(jiān)局已發(fā)布10項醫(yī)用增材制造相關的指導原則（如表1所示）,，基本覆蓋了從原材料、工藝質控,、醫(yī)工交互到成品等各個方面,，為醫(yī)用增材制造技術的基礎研究及成果轉化提供了技術支撐。

表1 我國已建立的醫(yī)用增材制造相關指導原則

（四）產(chǎn)品體系
研發(fā)是轉化的基礎,，轉化是研發(fā)的升華和社會實現(xiàn),，二者共同構成了轉化科學。我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系建設的目標是推動我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管制度的創(chuàng)新引領,，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展,。因此，產(chǎn)品體系也是我國醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系的重要組成部分,。在推動產(chǎn)業(yè)轉化之初,，我國在植入物領域選擇了骨科,、口腔植入器械為代表，非植入物領域選擇了輔助器械為代表,，率先實現(xiàn)創(chuàng)新發(fā)展,，其他醫(yī)療領域跟進。當前我國醫(yī)用增材制造產(chǎn)品轉化數(shù)量逐年遞增,，快速進入到臨床應用階段,，極大的滿足了患者的特定臨床需求。隨著轉化科學的規(guī)律不斷被揭示,，先進領域的監(jiān)管模式不斷被引入,，我國已初步建立了產(chǎn)品轉化體系，主要體現(xiàn)在以下兩個方面：第一,，通過建立科學轉化便捷路徑,，實現(xiàn)了產(chǎn)品仿制向自主研發(fā)轉變，目前我國部分醫(yī)用增材制造技術已進入全球領跑階段,，醫(yī)用增材制造領域實現(xiàn)了國產(chǎn)器械主導發(fā)展的歷史新格局,；第二，在法規(guī)體系,、標準體系及導則體系的不斷完善下,，我國逐步建立起醫(yī)用增材制造產(chǎn)品的科學轉化便捷路徑，產(chǎn)業(yè)轉化效率大幅度提升,，注冊申報產(chǎn)品不斷增加,。據(jù)不完全統(tǒng)計，在骨科植入物領域,，截止2023年10月,，我國已獲批注冊的三類增材制造植入醫(yī)療器械有40個左右，定制備案的三類增材制造植入醫(yī)療器械已超過100個,，大大推動了醫(yī)用增材制造技術的臨床應用,。

總結與展望
我國醫(yī)用增材制造技術發(fā)展迅速，未來醫(yī)用增材制造監(jiān)管體系仍待在以下幾個方面持續(xù)完善：依托關鍵技術聯(lián)合攻關的新型機制,，推進生物3D打印等關鍵核心技術突破和成果轉化,；通過持續(xù)開展監(jiān)管科學研究，加強新工具,、新標準和新方法的構建,，為技術發(fā)展提供技術支撐，打造科研成果向臨床應用轉化的便捷路徑,；以增材制造醫(yī)療器械高質量發(fā)展為契機,，堅定創(chuàng)新自信，發(fā)揮比較優(yōu)勢,，把制度優(yōu)勢轉化為醫(yī)療器械行業(yè)治理效能,，形成行業(yè)治理能力現(xiàn)代化的典型示范,；持續(xù)打造政府監(jiān)管、社會協(xié)同,、全發(fā)展鏈參與的共享共治監(jiān)管新模式,，系統(tǒng)性、主動性激活基礎研究的活力和成果轉化動力,，為實現(xiàn)技術創(chuàng)新和成果轉化應用提供技術支撐,。

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