武漢大學彭勉教授/黎威教授課題組：長效自我監(jiān)測局麻藥微針治療術(shù)后疼痛

來源:摩方精密

導(dǎo)讀:手術(shù)后急性疼痛是外科手術(shù)患者常見問題,，其中超過50%的患者經(jīng)歷過中、重度疼痛，這會嚴重影響術(shù)后康復(fù),。約有10%的患者由于急性疼痛遷延不愈，會轉(zhuǎn)變?yōu)槁�性疼��,，這極大地損害了長期預(yù)后和生活質(zhì)量,。因此，尋找有效的疼痛管理策略,，防止急性疼痛過渡到慢性疼痛,，已成為圍術(shù)期醫(yī)學亟需解決的重點和難點問題。

近日,，武漢大學中南醫(yī)院麻醉科彭勉教授,、武漢大學藥學院黎威教授借助“外科手術(shù)切口局部的酸性微環(huán)境與術(shù)后疼痛程度的相關(guān)性”，利用微針貼片構(gòu)建了一種創(chuàng)新的長效疼痛管理體系,。微針（MN）是一種新型的微創(chuàng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng),，能夠高效穿透皮膚的屏障角質(zhì)層，實現(xiàn)藥物在皮膚中的突釋或持續(xù)釋放,。由于微針可在不損傷血管或觸及神經(jīng)末梢的情況下顯著改善藥物吸收,，近年來已成為經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的研究熱點。研究團隊在術(shù)后切口痛動物模型中成功驗證了該pH響應(yīng)性自我監(jiān)測微針的安全性和有效性,，同時發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)的局部注射給藥方式,，這一微針藥物遞送系統(tǒng)在單次應(yīng)用后可實現(xiàn)72小時以上的長效鎮(zhèn)痛。該研究靶向目前臨床長效局麻藥缺乏的瓶頸問題,，為未來個體化疼痛治療提供了新思路,。

相關(guān)研究成果以“A pH-Responsive Core-Shell Microneedle Patch with Self-Monitoring Capability for Local Long-Lasting Analgesia”為題發(fā)表在國際著名期刊《Advanced Functional Materials》上（SCI一區(qū)，Top期刊,，IF=19.00）,。武漢大學醫(yī)學院第二臨床學院博士研究生張愛寧、武漢大學藥學院博士研究生曾勇年為共同第一作者,，武漢大學中南醫(yī)院麻醉科彭勉教授,、武漢大學藥學院黎威教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金委,、湖北省醫(yī)學青年拔尖人才計劃,、武漢大學中南醫(yī)院醫(yī)學科技創(chuàng)新平臺支持項目的大力支持。

首先,，研究者采用反溶劑結(jié)晶法制備了局麻藥羅哌卡因的微晶體（RopC）,，RopC顆粒呈現(xiàn)為規(guī)則的棒狀，在4 ℃下保存一個月后仍可保持穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu),。X射線衍射分析（XRD）和傅里葉變換紅外光譜分析（FT-IR）結(jié)果顯示制備的RopC晶體純度高,，且未改變藥物原本的化學結(jié)構(gòu),。20 μm長度的RopC可在體外持續(xù)釋放4天（如圖1）。

圖1 RopC的制備與表征 a) RopC合成示意圖,；b) 25 °C和4 °C保存的RopC以及4 °C保存的Rop的SEM圖像,；c) RopC和Rop的XRD圖譜；d) RopC和Rop的FT-IR光譜,；e) 不同長度RopC的體外釋放,。所有數(shù)值均表示為平均值 ± SEM (n = 3)。

選用具有卓越的生物相容性和出色的成膜性能的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）作為制備MN殼體的材料,，選用無毒的水溶性材料聚乙烯醇（PVA）和蔗糖的混合物作為制備MN核心的材料,。通過多個離心和真空步驟，順序制備殼,、芯,、帽和背襯結(jié)構(gòu)，最終形成完整的MN貼片,。該貼片由摩方精密microArch® S240（10μm精度）制備完成,，MN規(guī)則排列為10×10的陣列，貼片尺寸為7 mm × 7 mm,。針體呈圓錐形,，底部直徑為400 μm，高度為850 μm,。熒光顯微圖像和元素圖譜分析展示了MN貼片完整的核-殼結(jié)構(gòu),。SEM圖像顯示RopC在MN貼片內(nèi)保持了相對規(guī)則的晶體形態(tài)（如圖2）。

圖2 pH響應(yīng)性核殼MN貼片的制備與表征 a) 負載RopC的MN貼片的合成示意圖,；b) MN貼片在大鼠皮膚內(nèi)插入前后的典型光學顯微圖,；c) MN貼片的SEM圖像；d) 完整針體的熒光顯微鏡圖像 (i),，不同高度處的橫截面 (ii) (iii)以及垂直截面 (iiii),，紅色為尼羅紅標記的殼體，綠色為羅丹明123標記的核心,；e) MN貼片針體橫截面的SEM圖像,；f) MN貼片的N和Na的相應(yīng)元素映射。

采用模擬術(shù)后疼痛的大鼠足底切口模型來評估MN貼片的鎮(zhèn)痛效果,。在大鼠翻正反射恢復(fù)后,，立即在切口上方進行一次局部浸潤注射麻醉或MN貼片治療。按照指定時間點,，分別對兩批大鼠進行機械痛和熱痛行為學測試,，采用von-Frey測痛儀和大小鼠熱板測痛儀評估傷害性反應(yīng)，結(jié)果顯示本研究制備的MN貼片具有顯著,、穩(wěn)定,、持久的鎮(zhèn)痛特性,，且對機械痛和熱痛均有良好治療效果。在測試階段持續(xù)監(jiān)測各組大鼠的體重,，均呈現(xiàn)出穩(wěn)定的增長,，表明MN貼片應(yīng)用對大鼠的健康和行為沒有不利影響（如圖3）。

圖3 評估pH響應(yīng)性核殼MN貼片鎮(zhèn)痛作用的行為學測試 a) 足底切口模型和行為學檢測的流程圖,；b) 術(shù)后15天內(nèi)大鼠體重的變化,；c) 治療前后大鼠機械縮爪閾值；d, e) 比較各組大鼠機械疼痛閾值與基線的變化,；f) 治療前后大鼠熱縮爪潛伏期；g, h) 比較各組大鼠熱縮爪潛伏期與基線的變化,。所有數(shù)值均表示為平均值 ± SEM（n = 6）,。

結(jié)論：本研究采用獨特的pH響應(yīng)性核殼微針設(shè)計，有效實現(xiàn)了藥物微晶的緩慢釋放,，取得了顯著的長效鎮(zhèn)痛效果,。同時，研究突破了以往臨床應(yīng)用中“一刀切”的鎮(zhèn)痛模式,，通過利用手術(shù)切口局部微環(huán)境的變化,，并充分挖掘其與術(shù)后疼痛強度的關(guān)聯(lián)，成功實現(xiàn)了自我監(jiān)測釋放藥物的創(chuàng)新,。這一簡潔而高效的個體化鎮(zhèn)痛藥物遞送系統(tǒng),，在圍術(shù)期疼痛治療領(lǐng)域具有較好的轉(zhuǎn)化意義和潛力。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202314048