匯總：微納3D打印(醫(yī)療應(yīng)用)的前沿研究與十一家領(lǐng)先公司

導(dǎo)讀：納米級(jí)和微米級(jí)3D打印有望從根本上顛覆醫(yī)療器械行業(yè),，因?yàn)樗鼈兊拇蛴【�度更高，侵入性更��,，可用于小批量制作手術(shù)中和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備中的產(chǎn)品或零件,，通接下來，就跟隨南極熊一起看看目前這項(xiàng)技術(shù)的領(lǐng)先研究和公司吧,，并且讓我們一起思考這樣一個(gè)問題,，高精度3D打印對(duì)醫(yī)療領(lǐng)域的未來有什么重要的意義？



領(lǐng)先的大學(xué)研究

維也納工業(yè)大學(xué)
近年來,，2PP（雙光子聚合）和SLA（高精度立體光刻）等3D打印技術(shù)都取得了巨大進(jìn)步,，這些技術(shù)通常會(huì)催生商業(yè)衍生公司。第一個(gè)備受矚目的項(xiàng)目是 2012 年通過維也納工業(yè)大學(xué)內(nèi)部開發(fā)的 2PP 技術(shù)生產(chǎn)的一輛一級(jí)方程式賽車,。這輛 F1 賽車的長(zhǎng)度為 285 微米,，大約相當(dāng)于一粒沙子（下圖是使用電子顯微鏡拍攝到的圖像）。2PP的技術(shù)原理就是操控高度聚焦的激光束,，將液體樹脂固化,。樹脂中的分子會(huì)引發(fā)聚合反應(yīng)，使其固化,，精度很高,，打印速度也很快。這輛汽車共打印了100層，僅用了四分鐘就打印完成,。


△電子顯微鏡下：由2PP技術(shù)打印的F1賽車,。（圖片：維也納工業(yè)大學(xué)）

普渡大學(xué)
2021 年，普渡大學(xué)的一組研究人員通過將多光子光刻與飛秒激光脈沖時(shí)空聚焦相結(jié)合,，開發(fā)了一種快速納米 3D 打印技術(shù),，能夠制造具有光滑表面的復(fù)雜樹脂物體。研究人員的目標(biāo)是加速并擴(kuò)大多光子光刻的規(guī)模,。在一個(gè)打印件中,，團(tuán)隊(duì)將超過 74,000 個(gè)小單元制作成 42 x 42 x 42 單元立方體，寬度接近 1 毫米,。醫(yī)生可以利用這項(xiàng)技術(shù)快速生產(chǎn)生物工程支架（通過組合多個(gè) 3D 打印納米結(jié)構(gòu)構(gòu)建）,，供組織細(xì)胞生長(zhǎng)。


△普渡大學(xué)：研究者使用數(shù)字微鏡設(shè)備將超短激光脈沖引導(dǎo)到定制的移動(dòng)平臺(tái)上,，從而實(shí)現(xiàn)快速納米級(jí) 3D 打印
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/ ... 30624997.1710594599

佐治亞理工學(xué)院
2023年10月,，佐治亞理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種基于光的納米 3D 打印技術(shù)，用來生產(chǎn)金屬結(jié)構(gòu),。據(jù)報(bào)道,，此技術(shù)使用了超輻射發(fā)光二極管 (SLED)，不是通常使用的飛秒激光器,，因此可以比其他傳統(tǒng)方法快 480 倍,，便宜 35 倍。當(dāng)投影系統(tǒng)發(fā)出的光照射到透明墨水溶液（由金屬鹽和其他化學(xué)物質(zhì)制成）時(shí),，會(huì)引起化學(xué)反應(yīng),，將鹽轉(zhuǎn)化為金屬。研究人員預(yù)計(jì),，由于進(jìn)入成本顯著降低,，他們的技術(shù)將能夠促進(jìn)電子和光學(xué)等領(lǐng)域的發(fā)展。


△打印的GT圖案(材質(zhì)：銀）
原文鏈接：10.1002/adma.202308112

斯坦福大學(xué)和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校
2021 年,，斯坦福大學(xué)和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的研究人員開發(fā)了一種微針疫苗,，其形式為 3D 打印排列在聚合物貼片上的微針。研究人員表示,，疫苗貼片產(chǎn)生的免疫反應(yīng)比通過針刺注入手臂肌肉的疫苗強(qiáng) 10 倍,。3D 打印的微針是在 CARBON 創(chuàng)始人 Joseph DeSimone 開發(fā)的 CLIP 原型 3D 打印機(jī)上生產(chǎn)的，可以輕松定制,，以開發(fā)用于流感,、麻疹、肝炎或 COVID-19 疫苗的各種疫苗貼片,。


△3D打印的微針貼片
原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2102595118

微米3D打印和納米3D打印公司
許多大學(xué)項(xiàng)目衍生為商業(yè)公司,，微米3D打印機(jī)和納米3D打印機(jī)的供應(yīng)商數(shù)量一直在穩(wěn)步增加,。其中一些公司，例如 Boston Micro Fabrication 和 Fabrica（Nano Dimension 的一部分）,，已經(jīng)取得了非常重大的商業(yè)成功,，能夠制造使用傳統(tǒng)方法無法制造的零件。


△Microfabrica

Microfabrica
Microfabrica于2018年被意大利公司Technoprobe收購,，通過將先進(jìn)的3D打印與半導(dǎo)體制造技術(shù)相結(jié)合,，公司利用生物相容性材料制造微觀、高精度和復(fù)雜的多部件儀器,。Microfabrica已經(jīng)與美國(guó)內(nèi)窺鏡公司合作開發(fā)亞毫米鑷子,，專為胃腸道內(nèi)復(fù)雜的組織活檢而設(shè)計(jì)，展示了微創(chuàng)醫(yī)療手術(shù)的重大飛躍,。

Nanoscribe
德國(guó) 3D 打印先驅(qū) Nanoscribe與魯汶大學(xué)科學(xué)家合作,，利用雙光子聚合 (2PP) 制造合成微血管，可用于再生醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn),，為動(dòng)物測(cè)試提供替代方案,。此外,，波士頓大學(xué)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用 Nanoscribe 的技術(shù)構(gòu)建了微型人體心室模型,，推進(jìn)了疾病研究和基于芯片的器官的開發(fā)。Nanoscribe 推出的雙光子灰度光刻 (2GL) 增強(qiáng)了微型內(nèi)窺鏡等醫(yī)療成像設(shè)備的高精度光學(xué)器件的生產(chǎn),。2GL 是基于 2PP 的最快微加工技術(shù),，正在推動(dòng)微光學(xué)和光子學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。Nanoscribe已被收購,，成為 BICO 公司集團(tuán)的一部分,。


△3D 打印的 Benchy 船。左側(cè)部分是2GL 3D打印的,，右側(cè)部分采用基于 2PP 技術(shù)的3D打印,。

Boston Micro Fabrication (BMF 摩方精密)
BMF 摩方精密 是 microArch 系列 3D 打印機(jī)的開發(fā)商，能夠生產(chǎn) RNDR Medical 的一次性內(nèi)窺鏡,，其尖端將所有組件容納在直徑 3.3 毫米的液密輪廓內(nèi),。BMF的投影微立體光刻 (PμSL) 技術(shù)具有 2 μm 至 25 μm 范圍內(nèi)的分辨率，以及 +/- 10 μm 至 25 μm 的公差,。BMF PμSL 技術(shù)的其他醫(yī)療應(yīng)用包括心血管支架和血液熱交換器,、3D打印了用于微創(chuàng)手術(shù)的螺旋注射器針頭、用于基因測(cè)序儀的3D打印閥門以及芯片實(shí)驗(yàn)室（LOC）設(shè)備,。


△microArch系列打印機(jī)

Fabrica 和 Nano Dimension
這家以色列公司成立時(shí)名為 Nanofabrica,，后來更名為 Fabrica Group ，再然后被增材制造電子產(chǎn)品 (AME) 生產(chǎn)商 Nano Dimension收購,。Fabrica 提供兩種基于 DLP 技術(shù)的微型 3D 打印系統(tǒng) Tera 和 Giga,，可提供 1-5 微米的層間距,，具有極高的精度。該公司還提供一系列針對(duì)高分辨率和可重復(fù)的微米級(jí)準(zhǔn)確度和精度而優(yōu)化的兼容材料,。Nano Dimension 還使用其 DragonFly 3D 打印機(jī)和定制柔性材料直接生產(chǎn)可穿戴醫(yī)療設(shè)備,，例如 40 μm 厚的可穿戴壓電天線。Nano Dimension的技術(shù)還能夠生產(chǎn)將光傳輸與電極相結(jié)合的植入式光電探針,，用于讀取電化學(xué)信號(hào),，以及芯片實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，以及微米級(jí)機(jī)械塑料部件的小型化,。

UpNano
UpNano是一家總部位于奧地利的高分辨率納米3D打印技術(shù)開發(fā)商,，利用其2PP解決方案來生產(chǎn)模仿細(xì)胞微環(huán)境的生物相容性結(jié)構(gòu)和表面紋理，其結(jié)果在醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮著越來越重要的作用,。UpNano的 UpPhoto 和 UpOpto 材料的無細(xì)胞毒性和高生物相容性已通過 EN ISO 10992-5:2009 認(rèn)證,，UpNano還利用其技術(shù)直接在微流控芯片上生產(chǎn)微結(jié)構(gòu)，并在市售或定制的微流控芯片中直接制造分離器,、通道或膜等內(nèi)部元件,。


△UpNano提供多種光聚合物和溶膠凝膠混合材料

Exaddon
Exaddon 是一家微型金屬增材微制造 (μAM)（金屬微型 3D 打印工藝）提供商，使用其 CERES 3D 打印系統(tǒng)在室溫下生產(chǎn)和修復(fù)微型金屬物體,，無需進(jìn)行后處理,。該公司使用這項(xiàng)技術(shù)的一種方式是制造用于植入大腦的微型電極，這些腦機(jī)接口通過電極或植入物將外部計(jì)算能力連接到大腦,，預(yù)計(jì)將顯著改變帕金森氏癥或阿爾茨海默氏癥等患者的生活,。Exxadon 還生產(chǎn)用于藥物輸送的透皮微針陣列。使用這些空心,、不易碎的針頭是無痛的,，也不會(huì)導(dǎo)致出血。


△Exaddon128 探針陣列的光學(xué)顯微照片,，直接 3D 打印在接觸墊上

Incus
奧地利公司 Incus 利用其基于光刻的金屬制造 (LMM) 技術(shù)（植根于光聚合原理）和生物相容性材料,，實(shí)現(xiàn)突破性的醫(yī)療和牙科應(yīng)用。這種方法能夠通過微型 3D 打印生產(chǎn)具有復(fù)雜細(xì)節(jié)的高精度組件,。典型應(yīng)用延伸到定制牙托,、牙冠、牙橋,、種植體和專用手術(shù)夾具的創(chuàng)建,，提供量身定制的解決方案以滿足個(gè)別患者的獨(dú)特解剖學(xué)要求，并提高醫(yī)療治療的功效和舒適度,。

Heidelberg Instruments
Heidelberg Instruments 于 2021 年與 Multiphoton Optics 合并,，生產(chǎn)納米流體和微流體設(shè)備。該公司的納米流體設(shè)備可處理極少量的液體,，是利用 NanoFrazor 系統(tǒng)的灰度圖案功能生產(chǎn)的,。該技術(shù)的應(yīng)用范圍從 DNA 測(cè)序到分選,、組裝和操作納米粒子、蛋白質(zhì),、酶,、病毒或Angstrofluidics。微流體應(yīng)用包括開發(fā)用于藥物發(fā)現(xiàn),、護(hù)理點(diǎn)診斷和環(huán)境監(jiān)測(cè)等領(lǐng)域的芯片實(shí)驗(yàn)室設(shè)備（為執(zhí)行化學(xué)或生物反應(yīng)提供小型化平臺(tái)）,。Heidelberg Instruments的MPO 100 2PP納米3D打印系統(tǒng)用于創(chuàng)建更復(fù)雜的3D結(jié)構(gòu)。

3D MicroPrint
德國(guó)的 3D MicroPrint 利用直接金屬激光燒結(jié) (DMLS)制造醫(yī)療設(shè)備（例如手術(shù)工具,、植入物和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備）所需的復(fù)雜零件,，達(dá)到高分辨率細(xì)節(jié)。公司獨(dú)特的微型 3D 打印能力基于極細(xì)的粉末,，能夠生產(chǎn)具有微米范圍特征的零件,，可創(chuàng)建用于微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的組件，通過減少恢復(fù)時(shí)間和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)來改善患者的治療結(jié)果,。

Microlight3D
Microlight3D 是格勒諾布爾阿爾卑斯大學(xué) (UGA) 的衍生公司,，專門使用 2PP 技術(shù)生產(chǎn)復(fù)雜的微米級(jí)和納米級(jí)醫(yī)療組件。由此產(chǎn)生的幾何形狀具有生物相容性,，使其成為組織工程,、微流體和細(xì)胞支架應(yīng)用的理想選擇。該公司的解決方案有助于推進(jìn)個(gè)性化醫(yī)療,、藥物輸送系統(tǒng)和芯片實(shí)驗(yàn)室設(shè)備的開發(fā),，以及增強(qiáng)細(xì)胞研究方法,。


△Microlight3D自研的樹脂材料

FEMTIKA
FEMTIKA 是多光子聚合和選擇性激光蝕刻激光技術(shù)解決方案的提供商,，公司還利用熔融石英玻璃生產(chǎn)微流體裝置，用于許多科學(xué)應(yīng)用包括生化研究,。該公司的芯片實(shí)驗(yàn)室設(shè)備采用飛秒激光燒蝕和多光子聚合的混合制造方法制成,，具有將玻璃和聚合物組件結(jié)合在一起的能力。例如,，該公司生產(chǎn)用于新藥開發(fā)和生產(chǎn)的微流控高分子分離器以及作為體外肝臟模型的肝芯片設(shè)備,，這些設(shè)備可用于生物醫(yī)學(xué)研究，形成復(fù)雜的細(xì)胞結(jié)構(gòu)并操縱細(xì)胞間的相互作用,。