匯總：微納3D打印(醫(yī)療應用)的前沿研究與十一家領先公司

導讀：納米級和微米級3D打印有望從根本上顛覆醫(yī)療器械行業(yè)，因為它們的打印精度更高,，侵入性更小，可用于小批量制作手術中和實驗室設備中的產(chǎn)品或零件,，通接下來,，就跟隨南極熊一起看看目前這項技術的領先研究和公司吧，并且讓我們一起思考這樣一個問題,，高精度3D打印對醫(yī)療領域的未來有什么重要的意義,？



領先的大學研究

維也納工業(yè)大學
近年來，2PP（雙光子聚合）和SLA（高精度立體光刻）等3D打印技術都取得了巨大進步,，這些技術通常會催生商業(yè)衍生公司,。第一個備受矚目的項目是 2012 年通過維也納工業(yè)大學內(nèi)部開發(fā)的 2PP 技術生產(chǎn)的一輛一級方程式賽車。這輛 F1 賽車的長度為 285 微米,，大約相當于一粒沙子（下圖是使用電子顯微鏡拍攝到的圖像）,。2PP的技術原理就是操控高度聚焦的激光束，將液體樹脂固化,。樹脂中的分子會引發(fā)聚合反應,，使其固化,，精度很高，打印速度也很快,。這輛汽車共打印了100層,，僅用了四分鐘就打印完成。


△電子顯微鏡下：由2PP技術打印的F1賽車,。（圖片：維也納工業(yè)大學）

普渡大學
2021 年,，普渡大學的一組研究人員通過將多光子光刻與飛秒激光脈沖時空聚焦相結(jié)合，開發(fā)了一種快速納米 3D 打印技術,，能夠制造具有光滑表面的復雜樹脂物體,。研究人員的目標是加速并擴大多光子光刻的規(guī)模。在一個打印件中,，團隊將超過 74,000 個小單元制作成 42 x 42 x 42 單元立方體,，寬度接近 1 毫米。醫(yī)生可以利用這項技術快速生產(chǎn)生物工程支架（通過組合多個 3D 打印納米結(jié)構(gòu)構(gòu)建）,，供組織細胞生長,。


△普渡大學：研究者使用數(shù)字微鏡設備將超短激光脈沖引導到定制的移動平臺上，從而實現(xiàn)快速納米級 3D 打印
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/ ... 30624997.1710594599

佐治亞理工學院
2023年10月,，佐治亞理工學院的研究人員開發(fā)了一種基于光的納米 3D 打印技術,，用來生產(chǎn)金屬結(jié)構(gòu)。據(jù)報道,，此技術使用了超輻射發(fā)光二極管 (SLED),，不是通常使用的飛秒激光器，因此可以比其他傳統(tǒng)方法快 480 倍,，便宜 35 倍,。當投影系統(tǒng)發(fā)出的光照射到透明墨水溶液（由金屬鹽和其他化學物質(zhì)制成）時，會引起化學反應,，將鹽轉(zhuǎn)化為金屬,。研究人員預計，由于進入成本顯著降低,，他們的技術將能夠促進電子和光學等領域的發(fā)展,。


△打印的GT圖案(材質(zhì)：銀）
原文鏈接：10.1002/adma.202308112

斯坦福大學和北卡羅來納大學教堂山分校
2021 年，斯坦福大學和北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員開發(fā)了一種微針疫苗,，其形式為 3D 打印排列在聚合物貼片上的微針,。研究人員表示，疫苗貼片產(chǎn)生的免疫反應比通過針刺注入手臂肌肉的疫苗強 10 倍,。3D 打印的微針是在 CARBON 創(chuàng)始人 Joseph DeSimone 開發(fā)的 CLIP 原型 3D 打印機上生產(chǎn)的,，可以輕松定制，以開發(fā)用于流感,、麻疹,、肝炎或 COVID-19 疫苗的各種疫苗貼片。


△3D打印的微針貼片
原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2102595118

微米3D打印和納米3D打印公司
許多大學項目衍生為商業(yè)公司,，微米3D打印機和納米3D打印機的供應商數(shù)量一直在穩(wěn)步增加,。其中一些公司，例如 Boston Micro Fabrication 和 Fabrica（Nano Dimension 的一部分）,，已經(jīng)取得了非常重大的商業(yè)成功,，能夠制造使用傳統(tǒng)方法無法制造的零件。


△Microfabrica

Microfabrica
Microfabrica于2018年被意大利公司Technoprobe收購,，通過將先進的3D打印與半導體制造技術相結(jié)合,，公司利用生物相容性材料制造微觀、高精度和復雜的多部件儀器,。Microfabrica已經(jīng)與美國內(nèi)窺鏡公司合作開發(fā)亞毫米鑷子,，專為胃腸道內(nèi)復雜的組織活檢而設計，展示了微創(chuàng)醫(yī)療手術的重大飛躍,。

Nanoscribe
德國 3D 打印先驅(qū) Nanoscribe與魯汶大學科學家合作,，利用雙光子聚合 (2PP) 制造合成微血管，可用于再生醫(yī)學和藥物發(fā)現(xiàn),，為動物測試提供替代方案,。此外，波士頓大學的一個研究團隊利用 Nanoscribe 的技術構(gòu)建了微型人體心室模型,，推進了疾病研究和基于芯片的器官的開發(fā),。Nanoscribe 推出的雙光子灰度光刻 (2GL) 增強了微型內(nèi)窺鏡等醫(yī)療成像設備的高精度光學器件的生產(chǎn)。2GL 是基于 2PP 的最快微加工技術,，正在推動微光學和光子學領域的發(fā)展,。Nanoscribe已被收購，成為 BICO 公司集團的一部分,。


△3D 打印的 Benchy 船,。左側(cè)部分是2GL 3D打印的，右側(cè)部分采用基于 2PP 技術的3D打印,。

Boston Micro Fabrication (BMF 摩方精密)
BMF 摩方精密 是 microArch 系列 3D 打印機的開發(fā)商,，能夠生產(chǎn) RNDR Medical 的一次性內(nèi)窺鏡，其尖端將所有組件容納在直徑 3.3 毫米的液密輪廓內(nèi),。BMF的投影微立體光刻 (PμSL) 技術具有 2 μm 至 25 μm 范圍內(nèi)的分辨率,，以及 +/- 10 μm 至 25 μm 的公差。BMF PμSL 技術的其他醫(yī)療應用包括心血管支架和血液熱交換器,、3D打印了用于微創(chuàng)手術的螺旋注射器針頭,、用于基因測序儀的3D打印閥門以及芯片實驗室（LOC）設備。


△microArch系列打印機

Fabrica 和 Nano Dimension
這家以色列公司成立時名為 Nanofabrica,，后來更名為 Fabrica Group ,，再然后被增材制造電子產(chǎn)品 (AME) 生產(chǎn)商 Nano Dimension收購,。Fabrica 提供兩種基于 DLP 技術的微型 3D 打印系統(tǒng) Tera 和 Giga，可提供 1-5 微米的層間距,，具有極高的精度,。該公司還提供一系列針對高分辨率和可重復的微米級準確度和精度而優(yōu)化的兼容材料。Nano Dimension 還使用其 DragonFly 3D 打印機和定制柔性材料直接生產(chǎn)可穿戴醫(yī)療設備,，例如 40 μm 厚的可穿戴壓電天線,。Nano Dimension的技術還能夠生產(chǎn)將光傳輸與電極相結(jié)合的植入式光電探針，用于讀取電化學信號,，以及芯片實驗室設備,，以及微米級機械塑料部件的小型化。

UpNano
UpNano是一家總部位于奧地利的高分辨率納米3D打印技術開發(fā)商,，利用其2PP解決方案來生產(chǎn)模仿細胞微環(huán)境的生物相容性結(jié)構(gòu)和表面紋理,，其結(jié)果在醫(yī)學研究中發(fā)揮著越來越重要的作用。UpNano的 UpPhoto 和 UpOpto 材料的無細胞毒性和高生物相容性已通過 EN ISO 10992-5:2009 認證,，UpNano還利用其技術直接在微流控芯片上生產(chǎn)微結(jié)構(gòu),，并在市售或定制的微流控芯片中直接制造分離器、通道或膜等內(nèi)部元件,。


△UpNano提供多種光聚合物和溶膠凝膠混合材料

Exaddon
Exaddon 是一家微型金屬增材微制造 (μAM)（金屬微型 3D 打印工藝）提供商,，使用其 CERES 3D 打印系統(tǒng)在室溫下生產(chǎn)和修復微型金屬物體，無需進行后處理,。該公司使用這項技術的一種方式是制造用于植入大腦的微型電極,，這些腦機接口通過電極或植入物將外部計算能力連接到大腦，預計將顯著改變帕金森氏癥或阿爾茨海默氏癥等患者的生活,。Exxadon 還生產(chǎn)用于藥物輸送的透皮微針陣列,。使用這些空心、不易碎的針頭是無痛的,，也不會導致出血,。


△Exaddon128 探針陣列的光學顯微照片，直接 3D 打印在接觸墊上

Incus
奧地利公司 Incus 利用其基于光刻的金屬制造 (LMM) 技術（植根于光聚合原理）和生物相容性材料,，實現(xiàn)突破性的醫(yī)療和牙科應用,。這種方法能夠通過微型 3D 打印生產(chǎn)具有復雜細節(jié)的高精度組件。典型應用延伸到定制牙托,、牙冠,、牙橋、種植體和專用手術夾具的創(chuàng)建,，提供量身定制的解決方案以滿足個別患者的獨特解剖學要求,，并提高醫(yī)療治療的功效和舒適度。

Heidelberg Instruments
Heidelberg Instruments 于 2021 年與 Multiphoton Optics 合并,，生產(chǎn)納米流體和微流體設備,。該公司的納米流體設備可處理極少量的液體,，是利用 NanoFrazor 系統(tǒng)的灰度圖案功能生產(chǎn)的。該技術的應用范圍從 DNA 測序到分選,、組裝和操作納米粒子,、蛋白質(zhì)、酶,、病毒或Angstrofluidics。微流體應用包括開發(fā)用于藥物發(fā)現(xiàn),、護理點診斷和環(huán)境監(jiān)測等領域的芯片實驗室設備（為執(zhí)行化學或生物反應提供小型化平臺）,。Heidelberg Instruments的MPO 100 2PP納米3D打印系統(tǒng)用于創(chuàng)建更復雜的3D結(jié)構(gòu)。

3D MicroPrint
德國的 3D MicroPrint 利用直接金屬激光燒結(jié) (DMLS)制造醫(yī)療設備（例如手術工具,、植入物和實驗室設備）所需的復雜零件,，達到高分辨率細節(jié)。公司獨特的微型 3D 打印能力基于極細的粉末,，能夠生產(chǎn)具有微米范圍特征的零件,，可創(chuàng)建用于微創(chuàng)手術技術的組件，通過減少恢復時間和并發(fā)癥風險來改善患者的治療結(jié)果,。

Microlight3D
Microlight3D 是格勒諾布爾阿爾卑斯大學 (UGA) 的衍生公司,，專門使用 2PP 技術生產(chǎn)復雜的微米級和納米級醫(yī)療組件。由此產(chǎn)生的幾何形狀具有生物相容性,，使其成為組織工程,、微流體和細胞支架應用的理想選擇。該公司的解決方案有助于推進個性化醫(yī)療,、藥物輸送系統(tǒng)和芯片實驗室設備的開發(fā),，以及增強細胞研究方法。


△Microlight3D自研的樹脂材料

FEMTIKA
FEMTIKA 是多光子聚合和選擇性激光蝕刻激光技術解決方案的提供商,，公司還利用熔融石英玻璃生產(chǎn)微流體裝置,，用于許多科學應用包括生化研究。該公司的芯片實驗室設備采用飛秒激光燒蝕和多光子聚合的混合制造方法制成,，具有將玻璃和聚合物組件結(jié)合在一起的能力,。例如，該公司生產(chǎn)用于新藥開發(fā)和生產(chǎn)的微流控高分子分離器以及作為體外肝臟模型的肝芯片設備,，這些設備可用于生物醫(yī)學研究,，形成復雜的細胞結(jié)構(gòu)并操縱細胞間的相互作用。