【解析】3D打印技術及其在中藥固體制劑中的應用展望

隨著3D 打印技術的快速發(fā)展,，其應用范圍已涉及航空航天、汽車工業(yè),、醫(yī)療及食品等各領域,。美國FDA 批準3D打印技術制備的“左乙拉西坦速溶片”上市，標志著3D 藥物打印工業(yè)化生產(chǎn)成為可能。接下來,，南極熊綜述了噴墨打印法,、粉液黏結法和熔融沉積法3 種3D 藥物打印技術的原理、優(yōu)越性及面臨的挑戰(zhàn),，并對其未來在中藥固體制劑制備中的發(fā)展進行展望,。隨著計算機控制、3D 打印工業(yè)化及中藥輔料等技術領域的不斷發(fā)展,，3D打印技術在制藥行業(yè)的應用將會越來越廣泛,。

3D 打印技術已應用于航空航天、汽車工業(yè),、醫(yī)療及食品等眾多領域,。目前，3D打印技術在醫(yī)療領域中的應用主要體現(xiàn)在醫(yī)學模型,、生物組織器官,、固體藥劑等方面。自2000年Rowe 等利用粉末輸送3D 打印技術制備馬來酸氯苯那敏片的研究,，至2015 年美國FDA 批準全球首款3D 打印技術制備的“左乙拉西坦速溶片”上市,，3D 藥物打印引發(fā)了國內(nèi)外科學家的新一輪研究熱潮。目前,，3D 打印技術應用于中藥制劑的研究較少,，陳燕忠教授團隊首次利用3D 打印技術對速效救心口崩片進行了制備和質(zhì)量評價，結果表明,，3D 打印技術用于制備速效救心口崩片具備可行性,。本文基于3D 藥物打印技術的原理及特點，對其應用于中藥固體制劑的優(yōu)勢,、挑戰(zhàn)及未來發(fā)展進行討論和分析,，以期對創(chuàng)新中藥制劑的研發(fā)和創(chuàng)制提供思路。

1 藥物3D 打印制造技術
3D 打印技術用于不同領域時采用不同的打印方式,，由于3D 打印是增材制造過程,，而將固態(tài)材料融化成液態(tài)后進行造型再凝結的方式具備更高的靈活性和可控性，因此大多數(shù)3D 打印技術都要經(jīng)過基礎材料融化過程,。然而,，用于藥物制劑的3D打印技術需要條件更加溫和的成型技術，以避免藥物活性成分遭到破壞而使藥物失效,。

1.1 噴墨打印法(inkjet printing)
藥物3D 噴墨式打印技術是通過藥物噴墨打印機將液態(tài)的黏結劑及藥物混合物形成小液滴并沉淀在基質(zhì)上制成藥物的技術,。噴墨式打印技術的關鍵在于液墨的配制及精確控制液滴的噴射速度、位置,、尺寸,，以保證藥物的形態(tài)和質(zhì)量。ten Cate 等利用噴墨打印技術研究了一種微囊劑的制備工藝，采用帶有直徑為120 μm 噴嘴的打印設備,，以亞麻籽油作芯液,，卡拉膠溶于去離子水中作殼液，在包覆過程中將殼液溫度加熱到75 ℃,，包覆后冷卻成型,，其工藝原理圖如圖1 所示。Sandler 等研究了噴墨打印與柔性打印技術相結合的方法,，以具有多孔結構的無毒紙為基材,，制作了具有控釋特性的固體制劑，其工藝流程示意圖如圖2 所示,。該研究選用了核黃素磷酸鈉鹽和鹽酸普萘洛爾作為水溶性的模型藥,，研究結果表明將藥物滲入到多孔介質(zhì)的基材中，不僅能控制藥物的沉積,，且能控制藥物的結晶過程,。

1.2 粉液黏結法(powder liquid bonding)
粉液黏結法藥物3D 打印技術是將黏結劑通過噴頭以特定的運動軌跡噴射到藥物粉末中，待凝結后形成特定形狀的固體制劑,。如圖3 所示,，粉層升降臺沿z 方向上升，鋪粉輥將粉層升降臺上方的一層藥物粉末鋪設至成型升降臺上方,，噴頭按照經(jīng)計算機輔助設計(CAD) 確定的固體藥物截面層輪廓信息,，在水平面上沿x 方向和y 方向運動，并在鋪好的一層藥粉上,，有選擇地噴射黏結劑,，黏結劑滲入粉末的微孔中并使其黏結，形成藥物的第一層截面輪廓,，成型升降臺沿z 方向下降,，如此循環(huán)送粉,、鋪粉,、噴黏結劑、成型的工序,，直到完成最后一層的鋪粉與黏結,，最終形成所設計形狀的3D固體藥物。Wu 等利用粉液黏結法打印制作了用于骨結核治療的程序釋放植入多層片,，藥物釋放曲線表明,，抗菌藥按照異煙肼- 利福平- 異煙肼-利福平的順序有序地釋放，類似一個脈沖釋藥過程,，這對充分發(fā)揮藥物的相互協(xié)同作用以及耐藥性的改善具有積極的意義,。Yu 等以對乙酰氨基酚、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30,、甘露糖醇和膠體二氧化硅的混合粉末為原料,，亞甲藍和PVP K30 溶于75％乙醇為黏合劑，打印制作了內(nèi)含散粉的殼- 核形式對乙酰氨基酚快速崩解片,，體外溶出試驗表明97.7％對乙酰氨基酚在初始2 min 內(nèi)釋放,。

1.3 熔融沉積法(fused deposition modelling)
熔融沉積法是通過加熱頭把熱熔性材料加熱到臨界狀態(tài)，使其呈現(xiàn)半流體狀態(tài),，然后加熱頭會在軟件控制下沿原先設計好的二維幾何軌跡運動,，同時噴頭將半流動狀態(tài)的材料擠壓出來，材料瞬時凝固,，形成有輪廓形狀的薄層,。Goyanes 等通過將模擬藥物滲透到熔融性材料——聚乙烯醇中，再經(jīng)3D 打印出模擬藥片,，經(jīng)研究和分析,，3D 打印出的藥片不僅具備較強的機械強度且外觀形態(tài)也不受熱應力的影響。Skowyra 等將潑尼松龍經(jīng)一定條件孵化,、滲透進入聚乙烯醇,，制成載藥型3D 打印熔絲，經(jīng)檢測載藥量為1.9％ ,。制成的載藥型熔絲在230 ～ 250 ℃的高溫下融化后,，經(jīng)3D 打印機噴嘴通過設計的運動軌跡打印得到潑尼松龍緩釋片劑，釋藥時間超過24 h,。熔融沉積法3D 打印技術用于藥劑成型通常需要200 ℃的高溫使基材融化再成型,，因此，使用該法得到的藥劑一般質(zhì)地較硬,，更適宜制成緩控釋制劑,，且要求藥物具備良好的熱穩(wěn)定性。

2 3D 打印技術用于中藥制劑的優(yōu)勢

2.1 利于制備中藥緩釋固體制劑
中藥緩釋制劑具有能較長時間地維持藥物有效濃度,、避免血藥濃度波動或嚴重不良反應等優(yōu)勢,，在臨床上適宜病情較重、病程較長,、需要長期服藥的慢性疾病的治療,。分層壓片技術是目前中藥緩釋制劑制備的常用技術，按理化性質(zhì)差異將方中組分分組并分層處理,，添加不同的阻滯劑,，給予不等的壓力壓制成若干層片。多層片的制備通常使用壓片機,，然而由于技術上的限制,，目前能夠生產(chǎn)3層以上多層片的設備較少,，這限制了分層壓片技術在制備中藥緩釋制劑中的應用。3D 打印技術用于制備多層緩釋制劑則突破了機械式壓片的技術限制,，可以根據(jù)藥物設計模型進行3 層以上的多層片制備,。

此外，3D 藥物打印技術可以根據(jù)釋藥特性設計出形狀不同的藥物外形,，Goyanes 等設計并打印出了固定表面積的立方體,、金字塔、柱狀,、圓環(huán)體和球體5 種不同形狀的藥片,，溶解試驗結果表明，幾何形狀確實對決定藥物釋放曲線起主要作用,，當3D 打印的藥片表面積保持恒定時,，藥物釋放速度最快的是金字塔形的藥片，然后是圓環(huán)體,、立方體,、球體，最后才是圓柱體,。由此可見,，3D藥物打印技術通過改變藥物外形達到藥物控釋的特性具有顯著優(yōu)勢，且能夠精準制備復雜中藥復方制劑,，與中藥的“君臣佐使”配伍理論相符合,。

2.2 利于微劑量藥材的精確控制
中藥復方固體制劑成分復雜，且處方中每味藥材的劑量不一,，針對不同的病癥方中可能包括微劑量名貴或毒性中藥材,。中藥固體制劑過程中，原輔料經(jīng)過粉粹,、混合,、篩選、干燥,、成型等工序制成設計的劑型,，各個工序都在不同程度地影響著制劑的含量均勻度。藥物的單位制劑劑量不均勻會造成名貴藥材的浪費,，甚至可能造成藥物無效或者中毒的狀況,。3D 藥物打印技術用于中藥固體制劑過程,，可通過定量泵及高精度步進電機控制藥物供給量,，用以保證單個藥劑劑量的精度，而針對復方制劑還可利用多個定量泵頭取代原料與微劑量藥材間的混合過程,，進一步提高微劑量添加的準確性,。

2.3 利于含揮發(fā)油中藥制劑的制備
中藥揮發(fā)油是中藥制劑發(fā)揮療效的重要物質(zhì)基礎之一,，廣泛用于解表藥、行氣活血藥,、芳香化濕藥的制備,。中藥揮發(fā)油一般具有易揮發(fā)、疏水及光敏等特點,，為了在制劑過程中盡量減少揮發(fā)油的損失,，通常采用特殊的制劑工藝來改善揮發(fā)油在制劑中的穩(wěn)定性，如β- 環(huán)糊精( β-CD) 包合技術,、微囊與微球技術,、乳劑制備技術等。然而,，β-CD包合技術增加了制劑工序,，且增加輔料使劑量增加，而微囊與微球技術中有效的包合率不高,，無法滿足藥物劑量設計的要求,。3D 打印技術通過雙噴頭設備可將揮發(fā)油和包材分別按藥物立體設計模型進行處置，使揮發(fā)油以精確的劑量包合于囊材之中,，能有效地防止揮發(fā)油損失,，提升中藥揮發(fā)油制劑的穩(wěn)定性，從而保證藥物療效,。

3 3D 藥物打印存在的問題

3.1 藥品生產(chǎn)監(jiān)管辦法需要完善和補充
藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)現(xiàn)行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》對制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)條件和生產(chǎn)過程進行審查,、許可、監(jiān)督檢查等管理活動,，關注的重點在于藥品的生產(chǎn)過程及生產(chǎn)環(huán)境,，對象是制藥生產(chǎn)企業(yè)。然而,，未來3D 藥物打印的普及將會使藥品的生產(chǎn)過程從大型的制藥工廠轉(zhuǎn)變成為大量的數(shù)字文件,，藥品生產(chǎn)監(jiān)管重點也轉(zhuǎn)向了對這些數(shù)字文件的審查和糾錯。

3.2 3D 藥物打印輔料有待發(fā)展
中藥制劑各劑型成型機制不同,，由于中藥浸膏粉普遍有黏性和吸濕性,，如在制備中藥分散片時需要添加一種或多種優(yōu)質(zhì)崩解劑及合適的填充劑、親水的黏合劑或濕潤劑,、助流劑,、矯味劑等，從而達到其在體內(nèi)迅速崩解,、均勻分散的目的,。3D 打印藥物成型機制基本都是利用液態(tài)黏合劑將藥物顆粒黏結在一起，待黏合劑固化后形成劑型,，因此,，不斷研發(fā)性能優(yōu)良的黏合劑是改良3D 打印藥物物理性質(zhì)及發(fā)展不同劑型的關鍵所在,。

3.3 3D 藥物打印技術研發(fā)投入不足
2015 年8 月3 日， 由位于賓夕法尼亞的Aprecia Pharmaceuticals 公司研發(fā)的3D 打印速溶片Spritam( 左乙拉西坦) 獲批上市后,，該公司又投資了2 500 萬美元建造了3D 藥物制劑制備平臺,。然而，3D 藥物打印技術在我國仍處于實驗室研究階段,。雖然3D 打印在產(chǎn)品設計研發(fā)階段較傳統(tǒng)設計理念及思路有顯著的低成本優(yōu)勢,，但是由于3D 藥物打印技術在成型機制方面仍具有較大的研究空間和潛力，未來在中藥3D 打印技術可行性及多樣化,、工藝和設備上的研發(fā)需要更多的研發(fā)投入,。

4 3D 藥物打印技術的未來發(fā)展
4.1 藥物制劑效率提高現(xiàn)代中藥固體制劑的工業(yè)生產(chǎn)過程，部分已進入智能化流水線生產(chǎn),，效率有了顯著的提升,。譬如中藥片劑生產(chǎn)過程涉及的原料藥材提取、濃縮,、精制,、干燥、混合,、制粒,、壓片等工序，已經(jīng)能夠整合成一體化生產(chǎn)線,。然而,，作為新興制藥技術的3D 藥物打印技術，其工作效率低是瓶頸問題之一,。對于單體的一體化成型工藝,，工作流程是完全固定的，無法進行傳統(tǒng)的分級制造,、流水組裝的產(chǎn)線生產(chǎn),，因此，提高工作效率仍是3D 藥物打印技術在中藥固體制劑制造中應用的一大挑戰(zhàn),。陣列打印頭可實現(xiàn)單一工序多個產(chǎn)品同時生產(chǎn),，為提高3D 藥物打印工作效率提供了一種途徑，伴隨著機電技術,、控制技術的不斷發(fā)展,，3D 藥物打印技術的工業(yè)化應用將成為現(xiàn)實。

4.2 中藥制劑個性化定制
3D 藥物打印技術應用在中藥制劑中,，對傳統(tǒng)的中醫(yī)辯證施藥理論是一種繼承,，更是一種創(chuàng)新。臨床中醫(yī)師通常會根據(jù)患者的不同體質(zhì),、不同臨床表現(xiàn)而確立不同處方,，實現(xiàn)個性化給藥,，然而傳統(tǒng)中藥制劑存在煎煮,、攜帶,、貯存不便等諸多問題。現(xiàn)代中藥制劑,，如中藥片劑,、散劑、顆粒劑等,，雖然在服用,、攜帶的方便程度上有較大改善，但制劑過程中大量輔料的加入使患者服用的劑量增大,、成型過程的物理作用使制劑在崩解和溶出時受到一定影響,。當中藥材藥粉或者中藥提取物浸膏粉分裝于3D 打印機的原料盒后，根據(jù)臨床中醫(yī)師對特定患者開出的特定藥方,，通過計算機設計的打印路徑和驅(qū)動程序,，可制備出為特定患者定制的藥物，無論在配伍比例精度還是給藥劑量精度上都相對于傳統(tǒng)制劑得到了提升,。

4.3 3D 藥物打印設備的普及
隨著3D 藥物打印技術的不斷發(fā)展,，人們對個性化醫(yī)療的需求不斷擴大，未來藥物的生產(chǎn)及銷售模式將較現(xiàn)在發(fā)生質(zhì)的改變,。隨著設計和運營效率的不斷改進,，各種規(guī)格和容量的3D 打印機都可以安放到方便病患使用的地方。醫(yī)院可以在其藥房內(nèi)制造出藥物,，而無需再存儲大量的藥物,，甚至未來家庭就能擁有一臺藥物打印機，打印出適應自身病情的藥物,。而一旦供應鏈有了這種靈活性和可擴展性的話,，供應商和消費者都將能夠享受到運營效率的提升所帶來的低成本和低售價。

結語
未來3D 藥物打印技術的應用有諸多的優(yōu)勢,，特別是針對中藥緩控釋制劑,、含名貴或毒性中藥、揮發(fā)油類中藥制劑的優(yōu)勢更加明顯,，為中藥創(chuàng)新藥物制劑提供了一種新的研究思路,。中藥新藥研制應堅持在中醫(yī)藥藥理理論的指導下，不斷合理吸收和利用現(xiàn)代化的科學技術,，最終目的是創(chuàng)制符合中醫(yī)臨床給藥理念,、治療效果更高的中藥藥物。雖然美國有了第一款3D 打印藥物上市,，但是3D 藥物打印技術的全面普及還面臨諸多挑戰(zhàn),，需要不斷加強技術理論和應用研究,。隨著計算機控制、3D 打印工業(yè)化及中藥輔料等技術領域的不斷發(fā)展,，中藥3D 打印技術將不斷完善和成熟,，3D 打印在中藥制藥行業(yè)的應用將會越來越廣泛。

編輯：南極熊
作者：王學成,，伍振峰,，臧振中，王雅琪,，楊 明 (江西中醫(yī)藥大學,，創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設備國家重點實驗室）