3D打印患者匹配下頜骨假體
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
（征求意見稿）
為了更好地推動(dòng)和規(guī)范3D打印患者匹配下頜骨假體的創(chuàng)新發(fā)展,，指導(dǎo)申請(qǐng)人進(jìn)行3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào),，同時(shí)也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對(duì)該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考，特制定本指導(dǎo)原則,。
本指導(dǎo)原則是按照《無(wú)源植入性骨關(guān)節(jié)及口腔硬組織增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的內(nèi)容,，對(duì)3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料的一般性的原則要求，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性確定本指導(dǎo)原則各項(xiàng)要求的適用性,，并依據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化,。
本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng),，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行,。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用,，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料,。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在對(duì)現(xiàn)行法規(guī),、標(biāo)準(zhǔn)體系,，以及當(dāng)前3D打印患者匹配下頜骨假體研制技術(shù)和管理科學(xué)認(rèn)知水平下制定。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及技術(shù)和監(jiān)管科學(xué)的不斷發(fā)展,，監(jiān)管部門將對(duì)本指導(dǎo)原則的內(nèi)容進(jìn)行更新和修訂,。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于可以實(shí)行注冊(cè)管理的3D打印患者匹配下頜骨假體,，全部或部分通過(guò)增材制造加工工藝實(shí)現(xiàn),，不包括顳下頜關(guān)節(jié)假體。實(shí)行備案管理的定制下頜骨假體也可以參考本指導(dǎo)原則中適用的技術(shù)內(nèi)容,。
3D打印患者匹配下頜骨假體用于治療創(chuàng)傷和良性腫瘤導(dǎo)致的骨骼成熟患者的下頜骨缺損與畸形等,。根據(jù)假體在體內(nèi)應(yīng)力承載方式不同，可分為三類：（1）適用下頜骨節(jié)段性缺損并行骨移植修復(fù)時(shí),，輔助恢復(fù)下頜骨連續(xù)性,、精確固位移植骨段并恢復(fù)下頜骨外形，術(shù)后早期主要由假體承擔(dān)應(yīng)力,；或用于在下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置,，假體承擔(dān)部分應(yīng)力（簡(jiǎn)稱“固位假體”）；（2）適用下頜骨節(jié)段性缺損且未行骨移植修復(fù)時(shí),，替代缺損區(qū)下頜骨組織及功能,，完全由假體承擔(dān)應(yīng)力，并為最終的功能恢復(fù)奠定基礎(chǔ)（簡(jiǎn)稱“替代假體”）,；（3）適用修復(fù)下頜骨體積缺陷或輪廓畸形,，填充缺損區(qū)域，僅承擔(dān)很小部分應(yīng)力（簡(jiǎn)稱“填充假體”）,。
由于未涵蓋所有病理生理學(xué)風(fēng)險(xiǎn),，預(yù)期用于惡性腫瘤、溶骨病等代謝性疾病的3D打印患者匹配下頜骨假體,，含有藥物成分,、細(xì)胞、組織工程材料,、生物制品等生物活性物質(zhì)的生物3D打印患者匹配下頜骨假體,，僅可部分參考本指導(dǎo)原則的要求。
二,、技術(shù)審查要點(diǎn)
（一） 產(chǎn)品名稱的要求
符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（總局令第19號(hào)）相關(guān)要求,，可以根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況，增加表征具體材料和3D打印工藝的特征詞,。
（二） 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與組成
描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用,，應(yīng)明確材料的化學(xué)名稱,、牌號(hào)及符合標(biāo)準(zhǔn)。
描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成,、結(jié)構(gòu)特征并論證結(jié)構(gòu),、形態(tài)設(shè)計(jì)的合理性,。提供圖示說(shuō)明描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結(jié)構(gòu)和連接方式。應(yīng)明確所匹配使用的螺釘,。
（三） 型號(hào)規(guī)格
描述產(chǎn)品各型號(hào)的關(guān)鍵尺寸參數(shù)（范圍）和允差,。明確型號(hào)規(guī)格的劃分原則，例如以是否涉及單/雙側(cè)的髁突,、冠突,、下頜升支、下頜角,、下頜體,、頦結(jié)節(jié)等關(guān)鍵解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行劃分。精確描述各型號(hào)規(guī)格所匹配使用的螺釘產(chǎn)品,。
（四） 產(chǎn)品工作原理/作用機(jī)理
應(yīng)將固位,、填充、替代型假體的型號(hào)規(guī)格分別闡述作用機(jī)理,。
（五） 注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t
主要組成部分的增材制造材料,、工藝、關(guān)鍵性能指標(biāo),、適用范圍不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元,。固位、填充,、替代型假體可作為同一注冊(cè)單元進(jìn)行申報(bào),，其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的相關(guān)要求。
（六） 產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)
包括但不僅限于以下標(biāo)準(zhǔn)：
GB/T 33582-2017 機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則
GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線CT檢測(cè)方法
YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用
YY/T 1427—2016外科植入物可植入材料及醫(yī)療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗(yàn)的測(cè)試溶液和條件
YY/T 1552—2017外科植入物 評(píng)價(jià)金屬植入材料和醫(yī)療器械長(zhǎng)期腐蝕行為的開路電位測(cè)量方法
YY/T 1655—2019骨接合植入物 接骨板和接骨螺釘微動(dòng)腐蝕試驗(yàn)方法
YY/T 0640—2016 無(wú)源外科植入物通用要求
ISO 17296-2:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock
ISO 17296-3:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods
ISO 17296-4:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing
ISO19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements
ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies
ISO/ASTM52915:2016 Specification for additive manufacturing file format (AMF) Version 1.2
ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts
ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles – Terminology
ISO/ASTM 52910:2018 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations
ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion
ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) with Powder Bed Fusion
ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials
ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes
FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff T/CAMDI 025-2019 定制式醫(yī)療器械力學(xué)等效模型
T/CAMDI 027-2019 匹配式人工顳下頜關(guān)節(jié)
（七） 產(chǎn)品的預(yù)期使用范圍/方法
應(yīng)重點(diǎn)描述產(chǎn)品具體使用的解剖部位,，明確植入該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識(shí)/培訓(xùn),，說(shuō)明預(yù)期與申報(bào)產(chǎn)品配合使用的專用手術(shù)工具或其他植入物的型號(hào)規(guī)格。
（八） 產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)
根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》,，充分識(shí)別產(chǎn)品的個(gè)性化設(shè)計(jì),、原材料采購(gòu)、增材制造生產(chǎn)加工過(guò)程,、產(chǎn)品包裝,、滅菌、運(yùn)輸,、貯存,、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個(gè)環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學(xué)危險(xiǎn)（源）,、環(huán)境危險(xiǎn)（源）,、有關(guān)植入過(guò)程的危險(xiǎn)（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險(xiǎn)（源）等方面,，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)分析,，并詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。注意考慮假體的自重對(duì)生理關(guān)節(jié)的疲勞負(fù)重影響,。
提供產(chǎn)品上市前對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)進(jìn)行全面評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告,，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被恰當(dāng)?shù)貙?shí)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后判定綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的,，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品設(shè)計(jì),、制造、出廠后流通和臨床應(yīng)用的相關(guān)信息,。
風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)分析,、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制等產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理的相關(guān)資料,，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單,、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見事件序列即危害成因分析）,、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系,、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表,。
（九） 產(chǎn)品的研究要求
1. 設(shè)計(jì)開發(fā)“輸入”的醫(yī)工交互
3D打印患者匹配下頜骨假體設(shè)計(jì)開發(fā)的醫(yī)工交互,，應(yīng)參考《個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》中具體要求。在同一醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)可以采用“討論-審核”的過(guò)程控制方法,，在影像建模,、組織切除方案、假體曲面形態(tài),、螺釘設(shè)計(jì)等關(guān)鍵步驟,，均由臨床醫(yī)生確認(rèn)，形成產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案,。在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)間可以采用同一病例“交叉復(fù)驗(yàn)”,，使假體設(shè)計(jì)呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性，尤其是控制骨缺損邊界匹配和軟組織附著點(diǎn)設(shè)計(jì)的“變異度”,�,；颊哂跋駭�(shù)據(jù)應(yīng)包括頜面部薄層CT影像及用于自體骨移植的供骨區(qū)CT影像。
在設(shè)計(jì)開發(fā)的“輸入”階段,，3D打印患者匹配下頜骨假體應(yīng)注意如下內(nèi)容,。
下頜骨為不規(guī)則骨，在生理?xiàng)l件下存在力學(xué)薄弱區(qū)（下頜角,、頦部正中聯(lián)合,、下頜骨體部,、髁突頸部），假體的設(shè)計(jì)要充分考慮模擬生理?xiàng)l件下的應(yīng)力分布,，避免應(yīng)力過(guò)度集中。下頜骨假體形態(tài)與位置的確定,，應(yīng)由臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定,，避免出現(xiàn)軟組織穿通、假體外露等情況,。3D打印下頜骨假體的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到患者后期下頜種植牙修復(fù)的需要,，固位假體盡量避開擬種植區(qū)域，或制定詳細(xì)的對(duì)策與計(jì)劃,。
1.1 固位假體的設(shè)計(jì)開發(fā)
固位假體主要用于在自體骨移植重建下頜骨病例中,，精確恢復(fù)下頜骨的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)、外形和生理功能,；還可用于下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置,。固位假體的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)，對(duì)于萎縮性下頜骨,、感染性下頜骨等存在明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例,，應(yīng)當(dāng)適當(dāng)增加假體的彈性模量，促進(jìn)下頜骨生長(zhǎng)愈合,。對(duì)于正頜外科等下頜骨無(wú)明顯力學(xué)薄弱區(qū)的病例,，應(yīng)當(dāng)盡可能使假體的彈性模量與下頜骨彈性模量接近，達(dá)到“應(yīng)力共享”,，促進(jìn)下頜骨改建,。對(duì)于“應(yīng)力遮擋”式假體，為避免長(zhǎng)期應(yīng)力遮擋引起骨吸收,，可以建議患者術(shù)后6-12個(gè)月拆除假體,。對(duì)于“應(yīng)力共享”式假體，可以終身留置體內(nèi),。
1.2 替代假體的設(shè)計(jì)開發(fā)
3D打印下頜骨替代假體主要用于下頜骨節(jié)段性缺損未行骨移植修復(fù)的病例,，假體代替下頜骨缺損區(qū)域，并承擔(dān)全部應(yīng)力,。鑒于此類假體在目前的技術(shù)手段下,，常常出現(xiàn)假體斷裂、外露等術(shù)后并發(fā)癥,，應(yīng)當(dāng)非常謹(jǐn)慎使用3D打印下頜骨替代假體,，或僅用于臨時(shí)（1-2年）修復(fù)下頜骨節(jié)段性缺損。
1.3 填充假體的設(shè)計(jì)開發(fā)
3D打印下頜骨填充假體主要用于下頜骨連續(xù)性存在的下頜骨畸形整復(fù),，假體填充下頜骨體積缺陷區(qū)域,，改善下頜骨外形,。此類假體幾乎不承擔(dān)應(yīng)力，終身留置體內(nèi),。假體的設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮體積,、質(zhì)量、材料惰性以及材料固位方式等,。如需使用鈦板,、鈦釘固定，還需考慮兩種材料接觸界面的理化特征,。
1.4 應(yīng)急方案
應(yīng)當(dāng)制定完善的安全防范措施和風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃,，發(fā)生嚴(yán)重不良事件等緊急情況時(shí)，立即啟動(dòng)應(yīng)急預(yù)案,，采取防范控制措施,，及時(shí)處置。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)定制式假體不能滿足臨床需求,，可采用已上市的標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品代替,，如重建板、小型鈦板等,。
1.5 明確影像數(shù)據(jù)提取,、處理與建模的細(xì)節(jié)，對(duì)組織固位,、螺釘固定,、曲面設(shè)計(jì)、實(shí)體設(shè)計(jì),、植骨槽設(shè)計(jì),、實(shí)體與非實(shí)體部分的過(guò)渡、髁突處理,、頜間關(guān)系控制,、預(yù)期齒整復(fù)咬合關(guān)系的影響的設(shè)計(jì)原則。
2.設(shè)計(jì)開發(fā)的驗(yàn)證
方法可以包括制作試樣,、設(shè)計(jì)評(píng)價(jià),、三維計(jì)算機(jī)模擬（有限元分析等）、臨床信息對(duì)比等,，設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)和臨床信息對(duì)比內(nèi)容應(yīng)明確檢測(cè)設(shè)備的評(píng)估方案和對(duì)比分析,，比如設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)的對(duì)比分析、設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)對(duì)比分析,、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)和缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對(duì)比分析,、生產(chǎn)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)檢測(cè)數(shù)據(jù)和臨床手術(shù)前缺損區(qū)域數(shù)據(jù)對(duì)比。
3. 材料表征
結(jié)合材料屬性和工藝流程,，分別表征打印前,、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成,、微觀結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能等,，明確各項(xiàng)性能指標(biāo)的接受限值,。
3.1材料表征過(guò)程的規(guī)范性。不同的材料屬性的表征方法不同,，應(yīng)明確針對(duì)哪些材料屬性采用了什么表征方法,。針對(duì)相應(yīng)的表征方法和設(shè)備，應(yīng)當(dāng)明確測(cè)定或分析的標(biāo)準(zhǔn)流程,、經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專業(yè)測(cè)試人員、所采用設(shè)備的名稱,、型號(hào)及參數(shù)設(shè)定,、測(cè)定或分析的條件。測(cè)定或分析后應(yīng)對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋說(shuō)明,，并形成規(guī)范的材料表征報(bào)告,，并由測(cè)試人員和審核人員簽字蓋章存檔。材料表征報(bào)告應(yīng)當(dāng)完備,，細(xì)節(jié)陳述充分,。
3.2材料表征的針對(duì)性。當(dāng)前市場(chǎng)有多種生物材料用于植入性骨的增材制造,，針對(duì)不同材料應(yīng)有相應(yīng)屬性的表征方法,。針對(duì)增材制造工藝的不同，應(yīng)明確工藝條件并提供相應(yīng)完備的材料表征報(bào)告,。
3.3 材料的力學(xué)性能表征,。材料的力學(xué)性能表征包括3D打印后材料的拉伸、壓縮,、彎曲,、剪切、沖擊,、硬度和疲勞等,。在此基礎(chǔ)上需要明確材料的彈性模量、泊松比,、彈塑性應(yīng)力應(yīng)變關(guān)系等,。材料力學(xué)性能的測(cè)定應(yīng)當(dāng)明確溫度、濕度,、測(cè)定裝置及條件,、試樣數(shù)量等，試樣的數(shù)量不能少于5個(gè),。材料力學(xué)性能表征應(yīng)當(dāng)采用模擬人體的力學(xué)載荷條件,，并明確測(cè)定邊界,，考慮最差情況的材料力學(xué)性能表征。
3.4 多孔結(jié)構(gòu)的材料力學(xué)性能表征,。由于患者匹配下頜骨假體多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的差異性,，導(dǎo)致了產(chǎn)品材料力學(xué)性能的改變，應(yīng)針對(duì)不同多孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)單元進(jìn)行材料力學(xué)性能的測(cè)定,。
4.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和機(jī)械性能
4.1產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征須對(duì)產(chǎn)品的表面質(zhì)量,、尺寸精度進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu),，需要采用體視學(xué)方法,、Micro-CT等方法表征3D打印多孔結(jié)構(gòu)，明確關(guān)鍵特征參數(shù),，如孔單元形態(tài),、孔徑大小及其分布、絲徑,、孔隙率,、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度,、內(nèi)部連通性,、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等。
產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)表征也應(yīng)當(dāng)有規(guī)范的方法,、操作流程和完備的表征報(bào)告控制結(jié)果的可靠性,。以Micro-CT表征多孔結(jié)構(gòu)為例，表征過(guò)程需要專業(yè)人員,，并明確采集設(shè)備的名稱,、型號(hào)以及掃描方向、層厚,、分辨率,、視野、電壓電流,、能量等參數(shù)符合要求,。專業(yè)人員須對(duì)采集的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證評(píng)估，明確結(jié)構(gòu)表征的精度范圍,。
4.2 產(chǎn)品的機(jī)械性能
4.2.1 性能測(cè)試
根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預(yù)期用途,，應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試，如剛度,、屈服強(qiáng)度,、極限強(qiáng)度、彈性模量,、壓縮強(qiáng)度,、蠕變／粘彈性,、疲勞和磨損等。3D打印下頜骨假體可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測(cè)試方法,，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關(guān)指導(dǎo)原則,、標(biāo)準(zhǔn)要求確定需要的功能試驗(yàn)項(xiàng)目、試驗(yàn)方法,，與連接人體與假體的組件（如螺釘）共同進(jìn)行測(cè)試,。機(jī)械測(cè)試性能試驗(yàn)采用滿足治療預(yù)期的至少原則模型進(jìn)行測(cè)試，所以測(cè)試條件應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)期使用部位和預(yù)期用途相適宜,。所有檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)建立規(guī)范的方法,、操作流程和完備的檢測(cè)報(bào)告。
應(yīng)使用等效模型進(jìn)行機(jī)械試驗(yàn),。等效模型應(yīng)為與申報(bào)產(chǎn)品經(jīng)過(guò)所有相同的打印,、打印后處理、清洗,、滅菌等工藝步驟，且滿足臨床預(yù)期的結(jié)構(gòu)和尺寸,。提供等效模型確定的合理性論證,，如使用3D計(jì)算機(jī)模擬（例如有限元分析）等方法。詳細(xì)內(nèi)容可參考《個(gè)性化骨植入物等效性模型注冊(cè)資料技術(shù)指導(dǎo)原則》,、《骨科金屬植入物有限元分析資料注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》的附注,。
對(duì)于安全性最差、有效性存疑最大的極端產(chǎn)品,，也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的機(jī)械性能測(cè)試,。
測(cè)試結(jié)果應(yīng)與傳統(tǒng)接骨板釘系統(tǒng)的力學(xué)結(jié)果做對(duì)比。
4.2.2 模擬論證
計(jì)算機(jī)模擬對(duì)等效模型進(jìn)行合理性論證,，應(yīng)采用規(guī)范的方法,、操作流程和完備的論證報(bào)告。有限元分析是最常用的方法,，應(yīng)明確材料的本構(gòu)關(guān)系,、產(chǎn)品的裝配關(guān)系、網(wǎng)格參數(shù),、邊界條件,、部件間的相互作用關(guān)系、輸出參數(shù)等,，確定有限元模型的可靠性,。有限元分析應(yīng)對(duì)采用的材料本構(gòu)關(guān)系、力學(xué)承載邊界條件的合理性進(jìn)行論證評(píng)價(jià),。對(duì)于多孔結(jié)構(gòu)的植入物,，應(yīng)采用相應(yīng)的材料屬性,。有限元分析的建模、分析,、結(jié)果評(píng)估及輸出,、報(bào)告編寫須符合GB/T 33582-2017《機(jī)械產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有限元力學(xué)分析通用原則》。3D打印下頜骨假體應(yīng)注意分析螺釘與假體結(jié)合界面的應(yīng)力分布,，將三種類型的假體分別進(jìn)行論證,。
基于有限元分析進(jìn)行功能性評(píng)價(jià)，有限元建模和分析等均須符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則,。針對(duì)機(jī)械性能試驗(yàn)測(cè)試情況,，建立等效的有限元模型對(duì)有限元分析進(jìn)行論證。有限元分析的優(yōu)勢(shì)在于對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)多參數(shù)的評(píng)價(jià)和產(chǎn)品植入后長(zhǎng)期功能的預(yù)測(cè)評(píng)價(jià),，減少試驗(yàn)測(cè)試的次數(shù),，提高時(shí)效性。因此,，對(duì)產(chǎn)品的一些機(jī)械性能的評(píng)價(jià),，實(shí)驗(yàn)手段無(wú)法實(shí)現(xiàn)或多參數(shù)測(cè)試的時(shí)間及費(fèi)用成本太高，在有限元方法論證的基礎(chǔ)上,，應(yīng)采用有限元模型進(jìn)行充分分析評(píng)價(jià),。針對(duì)植入物與骨/軟組織的連接界面，植入物固定孔的分布,、數(shù)量,、位置和形狀應(yīng)通過(guò)有限元分析進(jìn)行評(píng)價(jià)。
4.2.3機(jī)械性能的測(cè)試評(píng)估條件
產(chǎn)品機(jī)械性能的測(cè)試和論證評(píng)估應(yīng)采用模擬人體的力學(xué)環(huán)境條件,，植入物使用的環(huán)境,、肌肉骨骼的力學(xué)作用（如咀嚼、磨牙等動(dòng)作產(chǎn)生的疲勞載荷）,、骨質(zhì)都對(duì)測(cè)試評(píng)估的結(jié)果有影響,，產(chǎn)品機(jī)械性能的測(cè)試應(yīng)符合臨床患者使用的情況，采用滿足治療預(yù)期的至少原則模型進(jìn)行測(cè)試評(píng)估,。同時(shí),，產(chǎn)品的機(jī)械性能應(yīng)明確其臨床使用的適用條件和容錯(cuò)范圍。評(píng)估的條件在做不到精確具體的個(gè)性化的情況下,，機(jī)械性能測(cè)試結(jié)果應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，提供各項(xiàng)力學(xué)測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)差及極值，并考慮最差使用情況下力學(xué)環(huán)境條件,。
最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測(cè)試和有限元模擬等生物力學(xué)分析,。如必要時(shí)，可通過(guò)對(duì)抗壓能力、抗拉能力,、抗扭轉(zhuǎn)能力,、抗側(cè)彎能力的測(cè)試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數(shù),。
最差情況的測(cè)試應(yīng)考慮產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的最差情況,、制造工藝的最差情況、體內(nèi)使用力學(xué)環(huán)境的最差情況,，針對(duì)不同的情況進(jìn)行相應(yīng)的測(cè)試評(píng)價(jià),。
5.生物相容性
申報(bào)產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》中的系統(tǒng)方法框圖及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí),，應(yīng)進(jìn)行必要的生物相容性試驗(yàn),。鑒于3D打印下頜骨假體常常具有多孔結(jié)構(gòu)和隨之而來(lái)的金屬離子析出風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采用表面體積浸提比進(jìn)行浸提,，并采用最長(zhǎng)的浸提時(shí)間,。同時(shí)應(yīng)考慮在模擬體液和體內(nèi)應(yīng)力環(huán)境下的動(dòng)靜態(tài)長(zhǎng)期腐蝕（例如組件間微動(dòng)腐蝕）的影響，建議使用機(jī)械性能測(cè)試后的樣品進(jìn)行浸提,。
6.動(dòng)物試驗(yàn)
6.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則
如無(wú)法論證申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能,、多孔結(jié)構(gòu)特征等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）具有一致性,，可以使用適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型對(duì)產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評(píng)價(jià),，作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)的證據(jù)之一。臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)著重注意如下幾個(gè)方面：
6.1.1動(dòng)物模型的選擇：三種類型的下頜骨假體應(yīng)選擇最容易失效的類型建立動(dòng)物模型,。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。動(dòng)物模型應(yīng)選擇骨骼成熟的動(dòng)物,。動(dòng)物模型使用遵循預(yù)期用途的近似原則,。應(yīng)注意性別比的設(shè)定，避免多過(guò)使用雄性動(dòng)物,。
6.1.2實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組,，注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性,。包括實(shí)驗(yàn)組,、同類產(chǎn)品對(duì)照組、假手術(shù)組,，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組數(shù)量應(yīng)匹配,，。
6.1.3對(duì)照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）作為同類產(chǎn)品對(duì)照組的樣品,，建議對(duì)照樣品的形狀,、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品近似，以論述對(duì)照組選擇是否有可比性和合理性,。
6.1.4觀察期的選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)置觀察時(shí)間點(diǎn),，通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。
6.1.5觀察指標(biāo)的選擇：以骨整合實(shí)驗(yàn)為例,，根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征,，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué),、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評(píng)價(jià),。應(yīng)關(guān)注假體植入后期軟組織相容性，明確各指標(biāo)的分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn),。
6.2實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容
6.2.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br />
申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍,，確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?duì)于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品,，證明增材制造多孔結(jié)構(gòu)可與周圍骨形成骨整合,。
6.2.2植入樣品
提供實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品在理化表征、加工過(guò)程,、滅菌方法等方面的比較信息,，論述對(duì)照樣品的選擇理由。
6.2.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
提供動(dòng)物的種屬,、品系,、來(lái)源、年齡,、性別,、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件,、動(dòng)物飲食,、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn),、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo),、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量,，樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)具備標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境和條件，應(yīng)明確動(dòng)物倫理審查結(jié)論,。
6.2.4動(dòng)物模型
提供建模方法和過(guò)程,，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位,、植入尺寸,、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。
6.2.5觀察時(shí)間點(diǎn)
以列表的形式描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo),。
6.2.6取樣與樣品制備
描述取樣方法,，記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數(shù)量、取出植入物數(shù)量,。說(shuō)明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù),，圖像分析軟件的名稱和版本號(hào)。
6.2.7實(shí)驗(yàn)結(jié)果
以骨整合實(shí)驗(yàn)為例,，包括肉眼和顯微鏡觀察結(jié)果,。明確影像學(xué)、組織學(xué),、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況,。須提供定量信息的組間對(duì)比，對(duì)各時(shí)間點(diǎn)每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的各觀察指標(biāo)進(jìn)行具體分析,，判定實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在各項(xiàng)指標(biāo)中的異同,。
6.2.8結(jié)果評(píng)價(jià)
以骨整合實(shí)驗(yàn)為例，報(bào)告應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品植入后新骨形成,、局部組織反應(yīng)的綜合評(píng)價(jià)及比較,。固位假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)骨斷端愈合及新骨形成情況、下頜骨/軟組織形態(tài)與術(shù)前設(shè)計(jì)吻合度等,；替代假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)假體-下頜骨/軟組織界面結(jié)合情況,、假體應(yīng)力疲勞等；填充假體應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)評(píng)價(jià)固位情況,、局部組織反應(yīng)等,。
（十一）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品確定原則和實(shí)例
同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢測(cè)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上不應(yīng)選擇等效模型產(chǎn)品進(jìn)行注冊(cè)檢驗(yàn),，而應(yīng)是各類型及型號(hào)規(guī)格中的典型性終產(chǎn)品,。
（十二）產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能要求
基于產(chǎn)品研究結(jié)果，3D打印患者匹配下頜骨假體成品應(yīng)考慮下列性能要求,，必需時(shí)可對(duì)半成品規(guī)定性能要求：
1.1產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應(yīng)符合申報(bào)材料的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
針對(duì)金屬粉末材料,，應(yīng)測(cè)定材料的化學(xué)成分組成（單一和總和元素限量,、氫含量、氧含量等）,、純凈度,、顆粒形狀（圓形度/球形度）、比表面積,、粒徑及粒度,、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性,、力學(xué)性能等,。針對(duì)聚合物材料，如PEEK,，應(yīng)測(cè)定材料的化學(xué)成分組成,、線徑、密度,、熱性能,、力學(xué)性能等。
材料的力學(xué)性能測(cè)試包括拉伸,、壓縮,、彎曲、剪切,、沖擊,、硬度和疲勞等方面，測(cè)定的環(huán)境,、設(shè)備,、測(cè)定條件、試樣數(shù)量等應(yīng)符合要求,。對(duì)于不同的多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),、不同3D打印工藝下的產(chǎn)品，均須對(duì)其進(jìn)行力學(xué)性能的測(cè)試,。若打印設(shè)備及參數(shù)（如打印空間中的放置位置,、打印方向、打印層厚,、間距,、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等）對(duì)力學(xué)性能有影響,，應(yīng)分別制定性能指標(biāo),。
1.2產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度
應(yīng)符合臨床使用要求,，例如評(píng)價(jià)產(chǎn)品與所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性,。
產(chǎn)品的表面質(zhì)量應(yīng)考慮其臨床置換要求滿足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織,。生物涂層的表面質(zhì)量應(yīng)考慮與周圍骨組織的作用,，多孔結(jié)構(gòu)的表面質(zhì)量應(yīng)考慮骨長(zhǎng)入的性能。
產(chǎn)品的尺寸及精度應(yīng)正好替換患者骨缺損或骨腫瘤的部分,，與3D打印的患者骨模型相匹配,，植入物固定端面與骨切口匹配貼合,。應(yīng)包括不同解剖部位骨性結(jié)構(gòu)的幾何尺寸設(shè)計(jì)規(guī)范要素，顳肌,、咬肌,、翼內(nèi)肌、下頜舌骨肌,、二腹肌等咀嚼肌或表情肌的附著點(diǎn),、軟組織復(fù)位孔、螺釘固定孔位置的確定方法,，避免形成死腔,。應(yīng)明確規(guī)定髁突的縮小比例、髁突中心距與原關(guān)節(jié)突中心距誤差,、假體體部與牙根尖的距離,、與患者上頜咬合關(guān)系的定位、軟組織接觸面的倒圓半徑,。
應(yīng)設(shè)定各類型下頜骨假體的所有可能型號(hào)規(guī)格的幾何尺寸（長(zhǎng),、寬、高,、弧度）的范圍邊界,，明確孔（包括固定孔和減重孔）的位置、大小,、分布和固定釘位置及空間坐標(biāo)的確立規(guī)則,，包括孔間距和邊距。所匹配使用的接骨釘產(chǎn)品及型號(hào)規(guī)格應(yīng)按照YY0018《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》明確結(jié)構(gòu)與尺寸參數(shù),。
產(chǎn)品的幾何精度應(yīng)考慮一定的允許誤差（平均誤差與最大誤差）,，特別固定端面的幾何精度，在誤差與精度范圍內(nèi)提供多個(gè)備用規(guī)格,，以便消除臨床醫(yī)師手術(shù)規(guī)劃與術(shù)中實(shí)際截骨偏差帶來(lái)的影響,。
1.3產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，例如仿生多孔結(jié)構(gòu)的孔徑,、絲徑,、孔隙率等。
針對(duì)具有多孔機(jī)構(gòu)的植入物,，應(yīng)對(duì)其內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行測(cè)定評(píng)價(jià),，包括孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布,、絲徑、孔隙率,、平均孔隙截距,、孔隙漸變梯度,、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度等,，并與設(shè)計(jì)參數(shù)對(duì)比分析3D打印產(chǎn)品的精度,。
針對(duì)未有孔洞設(shè)計(jì)的植入物，應(yīng)對(duì)其內(nèi)部結(jié)構(gòu)是否存在氣泡造成的孔洞,、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查,，不應(yīng)出現(xiàn)未熔合、層間結(jié)合不良等缺陷,。
1.4產(chǎn)品的功能性性能要求
產(chǎn)品整體的靜態(tài)軸向壓縮剛度,、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷,、動(dòng)態(tài)軸向壓縮強(qiáng)度,、動(dòng)態(tài)軸向剪切強(qiáng)度、靜態(tài)扭轉(zhuǎn)最大扭矩,、動(dòng)態(tài)扭轉(zhuǎn)性能評(píng)價(jià),、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動(dòng)態(tài)疲勞,、翹曲變形性能,、表面殘余應(yīng)力等，這些性能應(yīng)與假體分類相適應(yīng),。
產(chǎn)品的功能性測(cè)試應(yīng)考慮兩種測(cè)試狀態(tài)：骨-軟組織-植入物的力學(xué)性能測(cè)試和植入物的力學(xué)性能測(cè)試,。骨-軟組織-植入物的力學(xué)性能測(cè)試著重評(píng)價(jià)植入物在植入狀態(tài)下的力學(xué)性能和骨/軟組織固定方式的可靠性。植入物的力學(xué)性能測(cè)試著重評(píng)價(jià)產(chǎn)品近關(guān)節(jié)功能區(qū)域的力學(xué)強(qiáng)度及安全性,。
產(chǎn)品的功能性測(cè)試條件應(yīng)考慮模擬人體的力學(xué)使用環(huán)境,，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體內(nèi)力學(xué)數(shù)據(jù)可作為載荷邊界條件的來(lái)源，同時(shí)產(chǎn)品的性能還應(yīng)當(dāng)在力學(xué)承載數(shù)據(jù)分布邊界的條件下進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià),。建議靜態(tài)力學(xué)性能測(cè)試的負(fù)載峰值應(yīng)不低于2500N,，疲勞負(fù)載497N到0N，12Hz周期下循環(huán)1000萬(wàn)次后不得有失效,、裂隙和不連續(xù)缺陷,。
產(chǎn)品的功能性評(píng)價(jià)應(yīng)以其機(jī)械性能處于風(fēng)險(xiǎn)邊界范圍為依據(jù)，因此產(chǎn)品技術(shù)要求中需要明確產(chǎn)品機(jī)械性能的風(fēng)險(xiǎn)邊界范圍,，與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)幾何尺寸相對(duì)應(yīng),，考慮產(chǎn)品有無(wú)出現(xiàn)應(yīng)力集中等引起的失效風(fēng)險(xiǎn)。
產(chǎn)品技術(shù)要求中指標(biāo)應(yīng)針對(duì)終產(chǎn)品制定,，性能指標(biāo)檢驗(yàn)方法應(yīng)優(yōu)先考慮采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法,，包括推薦性標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號(hào)和年代號(hào),。
1.5產(chǎn)品的無(wú)菌檢測(cè),。
應(yīng)確認(rèn)滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份,。無(wú)菌檢測(cè)按GB/T14233.2和中華人民共和國(guó)藥典無(wú)菌檢查法規(guī)定進(jìn)行。
（十三）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)要求
患者匹配下頜骨假體應(yīng)整合臨床評(píng)價(jià),、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和功能試驗(yàn)等方法,，進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。臨床評(píng)價(jià)可以依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)要素進(jìn)行設(shè)定,，評(píng)估對(duì)風(fēng)險(xiǎn)要素的控制程度,。
患者匹配下頜骨假體臨床評(píng)價(jià)的目標(biāo)是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和功能試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，獲得進(jìn)一步的安全性和有效性的設(shè)計(jì)確認(rèn)證據(jù),，并通過(guò)真實(shí)世界累積設(shè)計(jì)輸入的迭代數(shù)據(jù),。
如通過(guò)上市前臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的相應(yīng)要求,，臨床試驗(yàn)單位應(yīng)為原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu),。
1. 關(guān)于“無(wú)可替代”產(chǎn)品情形
目前頜骨修復(fù)可以采用金屬重建板或自體骨移植結(jié)合金屬重建板的方式，故患者匹配下頜骨假體不屬于“無(wú)可替代產(chǎn)品”情形,，該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)參照隨機(jī),、平行、對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)原則,，進(jìn)行優(yōu)效性試驗(yàn),。
若通過(guò)同品種評(píng)價(jià)及實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明為“無(wú)可替代”，應(yīng)按照流行病學(xué)的規(guī)范的觀察性研究進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì),。可參考《無(wú)源植入性骨關(guān)節(jié)及口腔硬組織增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中相關(guān)要求,。
觀察性研究應(yīng)關(guān)注使用過(guò)程中發(fā)生的不良事件,、使用過(guò)程中臨床醫(yī)生操作性能、植入假體的初始穩(wěn)定性與適配性,、患者的功能恢復(fù),、下頜骨外形恢復(fù)及生存質(zhì)量的早期改善等。
2. 上市前臨床試驗(yàn)
對(duì)患者匹配下頜骨假體應(yīng)設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照,，參照隨機(jī),、平行、對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)原則,，進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),。不同于常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品，鑒于“患者匹配”的動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)原理,，并且隨患者序貫入組而產(chǎn)生設(shè)計(jì)開發(fā)的病患間“迭代改進(jìn)”,，臨床試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)為優(yōu)效性檢驗(yàn)。三種類型的下頜骨假體應(yīng)選擇最容易失效的類型進(jìn)行臨床試驗(yàn),，為確保臨床試驗(yàn)的基線風(fēng)險(xiǎn)可控,，三種類型的假體應(yīng)分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì),。
通用原則可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》和《無(wú)源植入性骨關(guān)節(jié)及口腔硬組織增材制造醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。本指導(dǎo)原則僅提示患者匹配下頜骨假體應(yīng)特別關(guān)注的問(wèn)題,。
2.1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)
應(yīng)嚴(yán)格遵從患者獲益的前提,，從必需進(jìn)行個(gè)性化治療的患者人群中選出受試者,，這部分內(nèi)容是設(shè)計(jì)開發(fā)“策劃”階段的評(píng)審結(jié)果，參考《個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》,。在此基礎(chǔ)上,，申請(qǐng)人及臨床研究機(jī)構(gòu)應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征制定其臨床試驗(yàn)的入選/排除/退出標(biāo)準(zhǔn)，不符合所有入選標(biāo)準(zhǔn)或者符合任何一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象應(yīng)被排除,。本指導(dǎo)原則所涉及患者匹配下頜骨假體,，應(yīng)注意是否將髁突病變納入排除標(biāo)準(zhǔn)，骨移植情況應(yīng)進(jìn)行明確和限定,。
2.2個(gè)性化醫(yī)療器械植入手術(shù)操作執(zhí)行要求
為降低手術(shù)植入環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn),，應(yīng)針對(duì)不同型號(hào)規(guī)格的下頜骨假體，建立手術(shù)操作的文本及圖示規(guī)范指導(dǎo)實(shí)施,。根據(jù)需要選擇計(jì)算機(jī)導(dǎo)航和輔助導(dǎo)板進(jìn)行精確手術(shù),，以確保個(gè)性化醫(yī)療器械的精準(zhǔn)安裝。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)負(fù)責(zé)核查手術(shù)醫(yī)師資質(zhì),，對(duì)于腓骨移植病例,，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)在完成同類10例以上已上市標(biāo)準(zhǔn)化鈦板固定的病例，且成功率達(dá)到90%以上,，方可進(jìn)行個(gè)性化3D打印下頜骨假體手術(shù),。對(duì)于正頜外科手術(shù)病例，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)在完成同類20例以上已上市標(biāo)準(zhǔn)化鈦板固定的病例,，且成功率達(dá)到95%以上,，方可進(jìn)行個(gè)性化3D打印下頜骨假體手術(shù)。
2.4臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間與窗口期
臨床試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲取,，針對(duì)個(gè)性化3D打印下頜骨假體與下頜骨解剖結(jié)構(gòu)高度一致的特點(diǎn),，臨床試驗(yàn)可重點(diǎn)考察假體的適配性與穩(wěn)定性，以及下頜骨術(shù)后的外形對(duì)稱性,。固位假體,、填充假體臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間至少3-6個(gè)月，替代假體臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間至少1年,。隨訪內(nèi)容包括患者主訴,、體格檢查、影像評(píng)價(jià),、功能評(píng)估,、外形評(píng)估等各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo),。
2.5臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)
對(duì)于需進(jìn)行臨床試驗(yàn)的個(gè)性化醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同,，參考現(xiàn)有常規(guī)產(chǎn)品（下頜骨重建鈦板,、小型鈦板）或根據(jù)病變部位特點(diǎn)設(shè)立主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并明確評(píng)估方法,。評(píng)價(jià)指標(biāo)的設(shè)定應(yīng)與后文中的上市后臨床研究的長(zhǎng)期隨訪指標(biāo)相吻合,。
2.5.1主要評(píng)價(jià)指標(biāo)
固位假體的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括下頜骨各骨段間愈合程度、骨吸收率,、骨段位置與術(shù)前設(shè)計(jì)的重合度等,。替代假體的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括假體穩(wěn)定性、假體表面軟組織厚度變化等,。填充假體的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)包括下頜骨左右對(duì)稱性,、假體表面軟組織反應(yīng)等。
2.5.2次要評(píng)價(jià)指標(biāo)
次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo),，如手術(shù)持續(xù)時(shí)間,、術(shù)后張口度、下頜骨左右對(duì)稱性,、上下頜牙弓匹配度,、頜間距離、齒整復(fù),、TMG功能（TMD發(fā)生率）與相應(yīng)的錐型CT影像檢查等,，腓骨移植病例還需觀察軟組織皮瓣萎縮率，應(yīng)關(guān)注齒修復(fù)的炎癥反應(yīng),。
2.6對(duì)照產(chǎn)品的選擇
對(duì)開展臨床試驗(yàn)的個(gè)性化醫(yī)療器械,，對(duì)照產(chǎn)品應(yīng)盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證實(shí)并得到公認(rèn)的產(chǎn)品如下頜骨重建鈦板,、小型鈦板等,。對(duì)照產(chǎn)品的材料、設(shè)計(jì),、適應(yīng)證與試驗(yàn)產(chǎn)品應(yīng)具有可比性,，應(yīng)提供對(duì)照產(chǎn)品的選擇依據(jù)，注意臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)歷史同期病例數(shù)據(jù)或臨床研究文獻(xiàn)中的病情（病因,、病情分級(jí),、分期、分型）應(yīng)與臨床試驗(yàn)擬入選病情一致,。
2.7統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)及分析方法
患者匹配產(chǎn)品應(yīng)預(yù)先設(shè)計(jì)早中期的階段性指標(biāo),，控制試驗(yàn)組內(nèi)個(gè)體間的變異度，鼓勵(lì)成組序貫設(shè)計(jì)等帶有期中分析特點(diǎn)的動(dòng)態(tài)適應(yīng)性設(shè)計(jì)或者可變多階段設(shè)計(jì)，以進(jìn)行治療適應(yīng)性的隨機(jī)化入組分配,，并在期中分析時(shí)判斷提前終止試驗(yàn)的可行性,。
應(yīng)預(yù)先設(shè)定多個(gè)期中分析及樣本量調(diào)整條件，和相應(yīng)的調(diào)整方案,，注意數(shù)據(jù)破盲的程序,、程度及偏倚校正方法。一般預(yù)先設(shè)定數(shù)據(jù)監(jiān)察規(guī)程,，而不能在申報(bào)注冊(cè)前隨意中止或終止臨床試驗(yàn),，或進(jìn)行事后分析或數(shù)據(jù)編輯或挖掘。多階段設(shè)計(jì)應(yīng)注意概率密度的變化,，研究各階段之間的相互關(guān)聯(lián)和相互作用，以及對(duì)假設(shè)檢驗(yàn)把握度和研究偏倚的相互影響,。
由于臨床變異度較大,，建議進(jìn)行亞組的動(dòng)態(tài)適應(yīng)性設(shè)計(jì)，但必須預(yù)先設(shè)定各亞組的I類錯(cuò)誤消耗函數(shù)以及把握度重估的節(jié)點(diǎn),、條件和程序,，期中分析應(yīng)注意多重檢驗(yàn)所帶來(lái)的問(wèn)題。個(gè)性化設(shè)計(jì)的手術(shù)及植入物,，實(shí)質(zhì)上造成了臨床研究的基線風(fēng)險(xiǎn),，所以，應(yīng)保守地進(jìn)行協(xié)變量調(diào)整,，明確各亞組研究效應(yīng)值與基線風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,。
由于各種非隨機(jī)化混雜因素造成的偏倚，會(huì)有更多協(xié)變量并存,，需要更高階的統(tǒng)計(jì)概念和工具,，包括但不限于貝葉斯方法、IPD Meta分析,、Meta回歸,、廣義線性多因素回歸與相關(guān)性分析、傾向性評(píng)分,、多重性校正等,，注意對(duì)截尾數(shù)據(jù)處理方案的預(yù)先設(shè)定（如運(yùn)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型）。
（十四）產(chǎn)品的不良事件記錄
應(yīng)按要求收集,、記錄,、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報(bào)告應(yīng)參考通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn),，及時(shí),、準(zhǔn)確上報(bào)。對(duì)于嚴(yán)重不良事件，如假體斷裂,、外露等,，需要患者住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間的，還應(yīng)當(dāng)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)會(huì)同生產(chǎn)方共同檢測(cè)假體質(zhì)量,，并同時(shí)報(bào)告給其他使用該類假體的研究機(jī)構(gòu)或醫(yī)療機(jī)構(gòu),。
（十五）產(chǎn)品說(shuō)明書和標(biāo)簽要求
產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求,，還應(yīng)符合相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn),、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽,、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)第1部分：通用要求》,。
除已批準(zhǔn)信息外，說(shuō)明書和標(biāo)簽中應(yīng)明確產(chǎn)品為個(gè)性化醫(yī)療器械,，補(bǔ)充患者特征標(biāo)識(shí),、臨床醫(yī)生書面確認(rèn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)方案的信息或文件編號(hào)及其他需要補(bǔ)充的信息。
產(chǎn)品說(shuō)明書中應(yīng)重點(diǎn)闡述患者匹配植入手術(shù)的要求和注意事項(xiàng),，相關(guān)細(xì)節(jié)內(nèi)容應(yīng)緊密結(jié)合《個(gè)性化匹配骨植入物及配套工具醫(yī)工交互質(zhì)控審查指導(dǎo)原則》中手術(shù)規(guī)劃的相關(guān)內(nèi)容,。
（十六）上市后研究要求
1. 長(zhǎng)期隨訪與康復(fù)鍛煉規(guī)劃
鑒于個(gè)體化設(shè)計(jì)的變異性，臨床試驗(yàn)結(jié)局的把握度和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性會(huì)受到影響,，為確保長(zhǎng)期統(tǒng)計(jì)學(xué)穩(wěn)定性和最終循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度,，應(yīng)提供上市后臨床研究計(jì)劃。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同進(jìn)行有計(jì)劃的長(zhǎng)期（1-3年以上）病例隨訪,，并匯總分析臨床隨訪數(shù)據(jù),，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)參數(shù)。隨訪內(nèi)容既包括3D打印下頜骨假體的適配性與穩(wěn)定性評(píng)估,，又包括下頜骨“應(yīng)力遮擋”效應(yīng)評(píng)估,、假體周圍炎癥評(píng)估等。
企業(yè)應(yīng)按照既定的上市后隨訪研究方案,，對(duì)植入人體的所有產(chǎn)品分別進(jìn)行長(zhǎng)期的上市后隨訪研究,。隨訪期限至少截止于注冊(cè)證延續(xù)或許可變更前，隨訪指標(biāo)至少應(yīng)包括每一例患者的面部形態(tài),、張口度,、張口運(yùn)動(dòng)、上下頜位咬合關(guān)系,、生活質(zhì)量評(píng)分,、全口曲面斷層片、頭影測(cè)量正側(cè)位片,、假體失效（變形,、松動(dòng),、移位、斷裂,、軟組織暴露）,、頜面部疼痛、假體翻修情況（翻修原因,、頻次,；個(gè)體的假體生存期及群體的假體累積生存率）、并發(fā)癥（術(shù)后感染,、漏管,、傷口開裂、雙側(cè)下頜部疼痛,、腫脹,、鄰近軟組織擦傷、下頜肌肉痙攣,、血腫形成,；雙側(cè)下頜部慢性或反復(fù)性疼痛、周圍性神經(jīng)系統(tǒng)疾�,。挥捎谲浗M織粘連,、異位骨化,、雙側(cè)顳下頜關(guān)節(jié)強(qiáng)直或關(guān)節(jié)窩周圍組織吸收造成關(guān)節(jié)移動(dòng)受限；植入物的排異或過(guò)敏反應(yīng),；等等）及相應(yīng)干預(yù)措施和臨床轉(zhuǎn)歸結(jié)局等,，并將上述上市后隨訪研究資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，形成臨床研究報(bào)告,。注意包含上市前臨床研究中的臨床效應(yīng)值（包括安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)與有效性主要評(píng)價(jià)指標(biāo)）,，以上市前臨床試驗(yàn)病例數(shù)為群組統(tǒng)計(jì)單元，與前序病患在相同“信息日期”下的臨床效應(yīng)值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比,，明確顯著水平和把握度的變化,；注意依據(jù)各型號(hào)產(chǎn)品先驗(yàn)信息建立統(tǒng)計(jì)亞組，提供分層隨訪結(jié)果的多因素回歸分析,。在延續(xù)或許可變更時(shí),，企業(yè)應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)及文件的要求提供詳盡的質(zhì)量跟蹤報(bào)告，以及該產(chǎn)品上市后隨訪研究的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告與臨床研究報(bào)告,，包括分階段報(bào)告,，及累積不同統(tǒng)計(jì)單元后的總體統(tǒng)計(jì)分析和研究報(bào)告。
應(yīng)針對(duì)每一位患者制定個(gè)性化的術(shù)后康復(fù)鍛煉規(guī)劃,，指導(dǎo)患者建立新的活動(dòng)和生活習(xí)慣,，以配合和保護(hù)假體。不同患者的下頜骨假體承擔(dān)應(yīng)力的大小不同，應(yīng)當(dāng)對(duì)術(shù)后張口訓(xùn)練時(shí)機(jī)進(jìn)行個(gè)性化評(píng)估,。對(duì)于承擔(dān)下頜骨大部分應(yīng)力的固位假體,，為了避免下頜骨缺乏應(yīng)力刺激導(dǎo)致骨吸收，需進(jìn)一步評(píng)估其假體拆除時(shí)機(jī),。牙列修復(fù)一般在術(shù)后半年后進(jìn)行,，應(yīng)針對(duì)各類修復(fù)方法，如種植體固定義齒,、覆蓋義齒,、局部可摘義齒等，研究各類下頜骨假體設(shè)計(jì)對(duì)牙列修復(fù)的影響,，逆向推導(dǎo)并改進(jìn)下頜骨假體設(shè)計(jì),。
2. 設(shè)計(jì)開發(fā)交叉復(fù)驗(yàn)研究
參考臨床試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)中“交叉干預(yù)”的理念，由不同臨床醫(yī)師和工程師相互進(jìn)行盲態(tài)交叉設(shè)計(jì)復(fù)驗(yàn),，并與既有植入假體的設(shè)計(jì)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對(duì)比,，驗(yàn)證細(xì)化后的產(chǎn)品設(shè)計(jì)規(guī)范，使假體設(shè)計(jì)呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性,，即不同醫(yī)師針對(duì)同一病患所設(shè)計(jì)出的參數(shù)差異局限于毫米級(jí),。在取得批量的術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)后，申請(qǐng)人與醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)共同對(duì)3D打印定制下頜骨假體的設(shè)計(jì)方案,、手術(shù)細(xì)節(jié)與隨訪結(jié)果進(jìn)行一致性檢驗(yàn),，縮短醫(yī)工交互設(shè)計(jì)曲線與臨床醫(yī)師學(xué)習(xí)曲線。
對(duì)植入人體的所有產(chǎn)品的STL文件中的變量賦值,，申請(qǐng)人應(yīng)按型號(hào)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì),，明確其統(tǒng)計(jì)學(xué)分布的統(tǒng)計(jì)描述值。所統(tǒng)計(jì)的參數(shù)包括但不限于注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)規(guī)范中規(guī)定的高度,、角度,、長(zhǎng)度、寬度,、厚度,、孔徑、孔間距,、孔邊距,、髁突直徑等幾何參數(shù)。
對(duì)植入人體的所有產(chǎn)品的有限元分析結(jié)果中的各變量賦值及計(jì)算結(jié)局,，申請(qǐng)人應(yīng)按型號(hào)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)匯總,，明確其統(tǒng)計(jì)學(xué)分布的統(tǒng)計(jì)描述值，包括基于交叉設(shè)計(jì)驗(yàn)證所提示的各變量賦值的可能的置信區(qū)間,，以及FEA結(jié)果尤其疲勞應(yīng)力結(jié)局的置信區(qū)間,。所統(tǒng)計(jì)的參數(shù)包括但不限于產(chǎn)品研究資料中FEA的受力點(diǎn)設(shè)定,、載荷分布方式、載荷及約束等邊界條件,、模型簡(jiǎn)化方式,、表面加工處理對(duì)分析模型和材料力學(xué)性能參數(shù)的修正、最大主應(yīng)力,、應(yīng)變和位移等,，對(duì)應(yīng)力風(fēng)險(xiǎn)處于前序產(chǎn)品有限元分析累積匯總得出的風(fēng)險(xiǎn)之外的假體（新的最差情況），應(yīng)進(jìn)行植入前的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測(cè)試,，并納入?yún)R總統(tǒng)計(jì),。
在延續(xù)注冊(cè)時(shí)，企業(yè)應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)及文件的要求提供詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告,，并與臨床研究報(bào)告共同形成設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)分析總結(jié)報(bào)告,。
3. 假體取出后研究
如因預(yù)期或非預(yù)期等各種原因?qū)е略俅问中g(shù)取出3D打印下頜骨假體，申請(qǐng)人應(yīng)負(fù)責(zé)收回3D打印下頜骨假體,，并進(jìn)行屈服強(qiáng)度,、彈性模量、表面結(jié)構(gòu)等進(jìn)一步研究,，積累批量數(shù)據(jù),，進(jìn)一步優(yōu)化設(shè)計(jì)方案及制造工藝。假體取出分析應(yīng)符合GB/T 25440-2010《外科植入物的取出與分析》系列標(biāo)準(zhǔn)的要求,。
三,、參考資料
1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）
2. 《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）
3. 《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）
4. 《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）
5. 《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號(hào)公告）
6. 《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2019年第53號(hào)公告）
7. 《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2009]519號(hào)文）
8. 《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2015年第14號(hào)通告）
9. 《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號(hào)）
10. 《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函[2011]116號(hào)文）
四、編寫單位
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
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