國家藥品監(jiān)督管理局劉斌：增材制造醫(yī)療器械申報路徑

2019年9月19-21日，IAME中國（西安）國際3D打印博覽會暨高峰論壇期間,，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術評審中心評審四部部長劉斌做了主題為《增材制造醫(yī)療器械申報路徑》的報告。

△國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術評審中心評審四部部長劉斌

南極熊相信,，從事醫(yī)療3D打印的企業(yè)一定都非常關心CFDA認證的問題,，劉斌部長的演講對于從事該領域的企業(yè)非常有參考價值。

下面是現(xiàn)場速記：

大家都知道通過行業(yè)的共同努力,，我們順應產業(yè)的發(fā)展制定了定制法規(guī),。在這個過程中非常感謝在座專家的幫助和支持，聆聽了郭教授的講解,，感覺到有很多的啟發(fā),，我會把專家的智慧升華，現(xiàn)在法規(guī)即將于明年1月1日推出,，后面會在定制產品包括3D打印方面做好準備,。我今天講的是增材制造醫(yī)療器械注冊申報路徑，3D打印不只是定制化產品,，還包括標準化產品,。我們思考一下現(xiàn)在的醫(yī)療是否進入到了精準醫(yī)療？3D打印技術為病人定制,，滿足病人的個性化要求,，這是真正精準的一部分。現(xiàn)在經常出現(xiàn)這樣的情況,，病人解剖過程中為了滿足假體的需要,，去掉了好的部分，這個過程是以器械為本,，把好的骨頭去掉裝上去適應假體的安裝,。在增材制造中有幾個方面：

一、增材制造標準化醫(yī)療器械注冊申報要求
這是常規(guī)產品的申報流程,，有受理前咨詢,，我們增加了這樣一個服務。產品要經過檢驗,、分類，看有哪些途徑,，目前3D打印沒有豁免,，隨著發(fā)展將來有一些常規(guī)的標準會有豁免。在臨床評價中，隨著3D打印技術的成熟,，會增加臨床評價,。還有臨床試驗，隨著發(fā)展標準化的產品將來是逐步要通過體外設施功能試驗來進行,，我們也不排斥企業(yè)要選擇必須的臨床路徑,。因為每個企業(yè)的設備打印工藝是有差異的，現(xiàn)階段常規(guī)產品還是以臨床試驗為主,，但是也允許其他路徑,。審評審批程序，有優(yōu)先程序,，還有受理,、發(fā)補，如果有新的產品技術設計,，我們會召開專家會,，發(fā)補后咨詢，可以咨詢三次,。調整以后預審,，有四次的審查機會，這樣基本上就做到退審的幾率很低,。這個過程中也是希望大家合理選擇,，通過完以后拿到相應的證書。

醫(yī)療器械注冊申報需提交資料,，綜述資料,、臨床前研究資料、生產制造信息,、產品技術要求,、產品檢驗報告、臨床評價,、免臨床目錄,、同品種比對、產品風險分析資料等,。我們經常談到輸出要滿足輸入的要求,，剛才郭教授也講到，但是哪些是輸入的要求,？我們文件里面有沒有輸入的要求,，我看到沒有，現(xiàn)在只有輸出文件,，而沒有輸入文件,，按道理把輸入文件做好,，臨床需要滿足什么，哪些事情達到臨床的要求,，這些才是核心,。結果我們現(xiàn)在沒有輸入的文件，全是輸出的文件,，這樣導致了一個結果,，很多企業(yè)直接拿別的產品進行仿制，仿制形狀,，而沒有仿制精髓,，這對行業(yè)發(fā)展是不好的。但是也不能完全怪企業(yè),，在我們生產假體中,，基本上沒有輸入資料的要求，全部都是輸出的要求,，這樣容易在發(fā)展中或者轉化過中產生困惑,。

設計輸入、設計輸出包括設計確認,，我們設計輸入方面現(xiàn)行體系里面存在著缺陷,，每次聽專家的意見，還是能發(fā)現(xiàn)很多的問題,。設計輸入包括臨床需求,、同類產品臨床應用歷史，還有長期穩(wěn)定性等等,，雖然大家做了一部分內容,，但只是在它自己的體系文件中表達，而沒有在上交資料中表達,，沒有真正把臨床需求寫出來,。設計輸出，現(xiàn)在我們的工藝,、材料應用包括結構設計和性能指標,、原材料采購單據(jù)等，所有的文件,，包括技術要求,，都是輸出的文件，在研究過程中需要有很多需要改進的地方,，后續(xù)我們隨著監(jiān)管的推進,，我們行業(yè)的發(fā)展會更加的科學化。設計確認要滿足臨床需求,，建立評價體系,，這里面有很多的事情要做,，專委會做了很多事情，每年要推出一系列的標準,，這些也是支撐了國家的評審體系，是評審體系有機的一部分,，現(xiàn)在雖然我們努力在做,，但還是有瑕疵。體外測試滿足體內要求嗎,？我們的3D打印如何按照現(xiàn)有的測試方法科學的進行,，如果想測試，讓3D打印的產品骨頭長上去以后進行測試,，再來看看是否是更安全的,，把一個致密的組織設施弄上去，可能會存在著缺陷,，而現(xiàn)在已經意識到了這一點,，正在進行改進。

對常規(guī)產品進行風險識別與控制建立評價要點,，器械產品一般風險,，基本物理化學性能、生物相容性,、生物力學,、制造精度、測量,、包裝運輸過程,、說明書標簽、手術操作,、患者使用等,。增材制造工藝風險，包括設備,、材料,、打印軟件、打印工藝,、打印環(huán)境,、后處理、清洗,、滅菌等,。產品臨床應用風險，增材制造產品性能評價體系需建立,，生產質控指標待完善,，臨床應用數(shù)據(jù)積累少,。我們后續(xù)的過程中里面有很多的內容，工藝的改進,、理論的改進,，有很多的方法不等同于常規(guī)的產品和方法，這里面要審時度勢來看臨床的方法,，我們今年也是推出了相應的指導原則,，對定制我們原則上不采用現(xiàn)在的方法，這些是不科學的,，材料也是致密材料,，不是多孔結構。

二,、創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序及申報要求
增材制造中還可以申報創(chuàng)新產品,，每個企業(yè)打印的結構設計是有差異的，都符合創(chuàng)新產品的要求,，因為目前增材制造產品大部分是沒有上市的,，創(chuàng)新申報中我們要落實國務院的兩辦文件推進創(chuàng)新，這里面主要核心有幾個方面：


一是創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請時間距專利授權公告日不超過五年,。


二是適情任已完成產品的前期研究并具有基本定型產品,，研究過程真實和受控，研究數(shù)據(jù)完整和可溯源,。


三是產品主要工作原理或者作用機理為國內首創(chuàng),，產品性能或者安全性與同類產品比較有根本性改進，技術上處于國際領先水平,，且具有顯著的臨床應用價值,。但這個不一定要通過臨床體現(xiàn)，通過動物實驗也可以進行體現(xiàn),。符合上述的這些過程,，我們通過以后，我們的評審是受生物材料學會和生物醫(yī)學工程學會進行評審,，通過后會派專人進行指導,。因為創(chuàng)新產品是不排隊的，不管在臨床審批過程中還是注冊過程中,，都是排第一位,。在這個過程中不僅對創(chuàng)新產品，也是對常規(guī)產品都是這樣的,。受理前咨詢不限次數(shù),，可以到受理大廳進行咨詢，發(fā)補后可以咨詢三次,，早期介入,，專人負責,，加快創(chuàng)新產品的轉化過程。

醫(yī)療器械特別審查申請資料,，這里面有很多的共性問題,，申報資料過于簡單或者提交的專利證書只是提交一個封皮，這里面必須完整提交,，有好多內容因為不是臨床的注冊,，但相關的內容要盡量詳細，便于專家評判,。創(chuàng)新產品我們會在重大技術問題、重大安全問題,、臨床實驗方案進行溝通,，以及其他的問題都可以和指定的專家進行溝通。

三,、醫(yī)療器械優(yōu)先審批程序及申報要求
優(yōu)先程序是為了適應產業(yè)發(fā)展,，對于國家科技部的重大專項和重大研發(fā)計劃等予以支持，凡是上述產品列入這些項目的,，在申報的時候予以優(yōu)先,，不進行排隊。現(xiàn)在國家科技重大專項或者國家重點研發(fā)計劃的醫(yī)療器械,，以前是863計劃和973計劃的也可以走這個路徑,。對衛(wèi)生部門里面的幾種情形，罕見病有臨床優(yōu)勢的,，或者治療惡性腫瘤具有明顯臨床優(yōu)勢的,，診斷或者治療老年人特有和多發(fā)疾病，且目前尚無有效診斷或者治療手段的,，或者專用于兒童器械,，且具有明顯臨床優(yōu)勢的，臨床急需,，且在我國尚無同品種產品獲準注冊的醫(yī)療器械都是可以的,。優(yōu)先審批器械支持措施，一是器審中心按照接收時間單獨排序,，優(yōu)先進行技術審評,。二是省級藥品監(jiān)督管理部門優(yōu)先安排醫(yī)療器械注冊。這些促進了創(chuàng)新醫(yī)療器械和優(yōu)先審批器械,，促進科技部重要成果的順利轉化,，滿足臨床急需器械的使用，都可以走創(chuàng)新路徑,。所以增材制造的產品不管是定制還是標準性的,，符合上述要求的,，選擇優(yōu)先路徑和創(chuàng)新路徑。

四,、定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定
我們落實中央兩辦精神,，大家都知道我們的定制法規(guī)是全球第一部監(jiān)管法規(guī)和指導原則相配套的，這次責任里面是醫(yī)院和產業(yè)共同承擔相應的責任,，而且在這里面又進行了改革,，既往在臨床使用的數(shù)據(jù)都可以進行使用，每個醫(yī)院五例,，主要是考察定制醫(yī)療器械的質量體系,，臨床上的數(shù)據(jù)因為它的特殊性，結構是有差異的,，我們主要考察的是能力,，這也是一個重大的變革。這里面是一個全周期的過程,，有醫(yī)工交互,、醫(yī)療機構和生產企業(yè)的定制協(xié)議，對于定制產品實行備案管理,，交到省級藥監(jiān)部門進行備案,，這是一個很大的改革力度。在這個過程中如果發(fā)現(xiàn)隱患要及時上報,，當醫(yī)療器械成熟以后可以申報注冊,，這時候已經更新化了，定制化產品水平產量的增加,，這時候就可以向國家申報,，這兩種路徑都可以。

五,、增材制造個性化醫(yī)療器械監(jiān)管科學研究
個性化產品特殊定制內在性的關聯(lián)在一定情況下是可以相互轉化,，尤其是特殊定制，我們也是把這個路徑在法規(guī)中予以體現(xiàn),。我們也開展了監(jiān)管的科學研究工作,，我們滿足臨床需求設計，一種是備案管理,，一種是資格管理,，法規(guī)上有非常詳細的描述。現(xiàn)在我們監(jiān)管科學行動計劃要求,，通過制定監(jiān)管政策,、審評技術規(guī)范指南等，有效解決影響和制約創(chuàng)新、質量,、效率的突出性問題,，加快實現(xiàn)治理體系和治理能力現(xiàn)代化。增材制造個性化醫(yī)療器械監(jiān)管科學以現(xiàn)有醫(yī)療器械評價體系基礎上,，結合材料科學,、工程技術研究成果、臨床需求,，從設計開發(fā),、性能評價、臨床使用等器械安全生命周期識別風險,，建立風險精準識別和控制的產品性能評價比例,。從醫(yī)療器械的臨床可及性，公眾對高品質生活要求,，到創(chuàng)新與行業(yè)高質量的發(fā)展,。

我們選擇不同層級的產品，以前的監(jiān)管和風險控制不精準,，通過精準監(jiān)管和控制以后建立新方法，這里面包括定制化產品,，建立相應的評審規(guī)則,，把里面的一些風險進行甄別。比如臨床風險,，如果沒有臨床可以通過動物試驗來滿足,，我們也希望使用這種方法來進行創(chuàng)新，至少和發(fā)達國家的審評規(guī)則和做臨床的比例要保持一致,，但也爭取在新材料,、新產品上面能突破，建立符合新材料研發(fā)的評審規(guī)則,，在這方面做出體系化的創(chuàng)新,，來推進我們產品的整體發(fā)展。

這是我們要建立的標準,，非常感謝西安交大和上海大學的專家和幫助,，也感謝我的團隊大家積極努力，通過每一個小分隊制定相應的指導原則,，這個過程中做了很多的貢獻,。我們重點是個性化匹配植入物醫(yī)工交互質控體系和新工藝核材料對植入物性能影響及共性規(guī)律。未來醫(yī)療的發(fā)展個性化,、精準醫(yī)療是趨勢,，大家已經很明確了。在這個過程中我們采取相應的風險控制的方法來進行，這是我從航空航天來設計的,，我們的器械達到標準了嗎,，所以這方面要揭示內在的規(guī)律。隨著發(fā)展,，我自己認為認識還要提升,，專家講的微觀精準，還有大數(shù)據(jù)精準,，大數(shù)據(jù)情況下可以排除一些干擾項,，將來大數(shù)據(jù)的精準和微觀精準共同結合，形成醫(yī)療器械風險精準控制的評價體系,。我們現(xiàn)在正在進行這方面的研究工作,。

這是我們增材制造醫(yī)療器械注冊申報的情況，比如有北京愛康宜誠醫(yī)療器械有限公司,、天新福醫(yī)療器材股份有限公司等,。我們通過改革以后，系統(tǒng)化推進,，和行業(yè)共同努力,，在精準醫(yī)療由并跑或跟跑，進入領跑新時代,，建立全生命周期風險精準的器械監(jiān)管模式,，形成理論體系，醫(yī)療器械本質規(guī)律得到進一步的揭示,，轉化體系日趨成熟,。

這是我簡單的一個估計，直接增長100到150億,，帶動增長逾800億以上拉動效應,，未來的標準化產品會逐漸減少，根據(jù)骨折缺損來制定鋼板,，因為原來的鋼板設計不符合病人的骨骼特點,，精準醫(yī)療是滿足個人的個性化情況。隨著技術發(fā)展,，會讓我們所有的產品都上一個新的臺階,，通過這種努力，使監(jiān)管更加科學,，努力以制度創(chuàng)新確保健康醫(yī)療和器械產業(yè)領先發(fā)展,。

謝謝大家！