蘇州大學(xué)汪超教授團隊《AM》用于腫瘤免疫治療的3D打印支架疫苗

來源：高分子科技

腫瘤疫苗作為腫瘤免疫治療的有效手段,，受到研究人員的廣泛關(guān)注,。在此,，蘇州大學(xué)汪超教授團隊開發(fā)了一種裝有免疫調(diào)節(jié)劑的3D打印支架,，用于增強腫瘤免疫治療,�,；���3D打印的快速制造和精密成型可以實現(xiàn)癌癥疫苗的大規(guī)模生產(chǎn)和個性化設(shè)計,。同時，與傳統(tǒng)的凝膠相比,，通過建模設(shè)計構(gòu)建的多孔結(jié)構(gòu)的3D支架可以使大量免疫細胞流入,，使其賦有類似于淋巴器官的功能，從而可以在體內(nèi)形成“人造的三級淋巴結(jié)構(gòu)(aTLS)”,。通過與免疫檢查點療法相結(jié)合,，這種支架疫苗可以更好的抑制腫瘤生長，實現(xiàn)有效的抗腫瘤免疫,。此外,，結(jié)合臨床實際，通過手術(shù)切除后構(gòu)建定制化腫瘤切除支架疫苗,，也可以實現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)防,。因此，這種3D打印支架疫苗有望成為未來癌癥疫苗治療的潛在策略,。

Scheme1 3D打印支架疫苗腫瘤免疫治療示意圖

首先,，該團隊研究了生物打印油墨的打印性能,，海藻酸鈉在裝載腫瘤相關(guān)抗原后，生物打印材料的相關(guān)性能出現(xiàn)提升,，打印性能也并未出現(xiàn)明顯變化,，證實了打印油墨的打印性能以及3D打印的快速制造和穩(wěn)定制造。在實現(xiàn)腫瘤支架疫苗的制造后,，通過掃描電鏡對支架疫苗的形貌進行表征,，可以發(fā)現(xiàn)3D支架疫苗具有良好的孔洞結(jié)構(gòu)，為免疫細胞的浸潤提供了良好的條件,。此外,，3D支架疫苗具有良好的生物安全性，在埋植部位不會造成明顯的副作用（圖1）,。

圖1. 生物墨水的特性和打印支架的結(jié)構(gòu)

隨后,，3D支架疫苗可以在體外誘導(dǎo)骨髓來源樹突狀細胞（BMDC）的成熟。通過實驗可以發(fā)現(xiàn),，海藻酸鈉本身即有一定的免疫調(diào)節(jié)作用,，裝載腫瘤疫苗的支架疫苗可以更有效的促進DC細胞的成熟，有效促進DC細胞對抗原的識別和攝取,，實現(xiàn)有效的免疫激活,。此外，DC細胞分泌的相關(guān)細胞因子如TNF-α,，IL-1β,，IL-6以及IL-12p70也出現(xiàn)有效上調(diào)，也證實了3D支架疫苗可以有效激活DC細胞（圖2）,。

圖2. 體外刺激DC成熟

通過進一步的比較3D支架疫苗和空白支架的體內(nèi)免疫細胞招募效果,，證實了3D支架疫苗可以招募更多的免疫細胞，特別是T細胞,、DC細胞以及巨噬細胞,，與此同時， DC成熟度和抗原遞呈水平都得到有效上調(diào),，此外,，巨噬細胞也向M1型極化，巨噬細胞的抗原遞呈水平也明顯上調(diào),。通過識別和呈遞抗原,，激活抗腫瘤免疫反應(yīng)（圖3）。

圖3. 支架疫苗與空白支架體內(nèi)免疫細胞的募集和激活

此外,，3D支架疫苗由于其孔洞結(jié)構(gòu),，相較于傳統(tǒng)凝膠材料，免疫細胞可以更有效的浸潤,，通過對3D支架疫苗和凝膠疫苗的免疫細胞浸潤情況進行研究,，發(fā)現(xiàn)3D支架疫苗在不同時間點的免疫細胞招募情況都有效的高于實心的凝膠疫苗,。此外。3D支架疫苗中免疫細胞的激活也顯著高于凝膠疫苗,。隨后構(gòu)建腫瘤模型,，也證實了這一結(jié)論（圖4），相較于塊狀實心水凝膠,，3D支架疫苗可以實現(xiàn)更有效的腫瘤預(yù)防和抑制腫瘤生長,。

圖4. 3D支架疫苗具有更好的細胞募集和抗腫瘤效果

隨后，通過構(gòu)建腫瘤模型,，證實了3D支架疫苗的療效,。聯(lián)合ICB治療,，可以有效抑制終腫瘤生長,，延長小鼠生存時間。在手術(shù)切除腫瘤后,，構(gòu)建了定制化3D支架疫苗,，同時通過二次腫瘤接種模擬腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，實驗結(jié)果證實個性化3D支架疫苗可以有抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā),。

綜上,，該團隊構(gòu)建了一種可植入的3D支架疫苗，在有效的腫瘤治療的基礎(chǔ)上,，也可以實現(xiàn)快速批量穩(wěn)定制造和定制化制備,。3D支架的特殊結(jié)構(gòu)能更有效地募集免疫細胞，激活抗腫瘤免疫反應(yīng),。此外,，結(jié)合ICB治療和個性化3D制造，構(gòu)建了可植入定制化3D支架疫苗,，通過協(xié)同作用有效抑制腫瘤生長并預(yù)防術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移,。由于其良好的穩(wěn)定性，可制造性,、生物相容性和抗腫瘤功效,，這種3D支架疫苗具有良好的臨床應(yīng)用前景。

相關(guān)成果以“3D Printing Scaffold Vaccine for Antitumor Immunity”發(fā)表在《Advanced Materials》上（DOI: 10.1002/adma.202106768）,，本文第一作者是蘇州大學(xué)碩士研究生張越,，通訊作者為蘇州大學(xué)汪超教授。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202106768