從3D打印到3D器官打印,，人類離打印生命還有多遠(yuǎn)的距離,？

文/觀察未來科技

從20世紀(jì)80年代到今天,，3D打印走過了—條漫長(zhǎng)的發(fā)展之路。生物3D打印作為3D打印的重要分支,，從2000年左右被提出至今,，也取得了重大進(jìn)展。

當(dāng)然,，生物3D打印也有許多層次,，包括制造無生物相容性要求的結(jié)構(gòu)，比如目前有廣泛應(yīng)用的手術(shù)路徑規(guī)劃用產(chǎn)品的3D打印等,，制造有生物相容性要求的不可降解的制品,，比如鈦合金關(guān)節(jié)、缺損修復(fù)的硅膠假體等,，以及制造有生物相容性要求的可降解的制品,，比如活性陶瓷骨、可降解的血管支架等,，但最重要的，也最受關(guān)注的,，還是在操縱活細(xì)胞構(gòu)建仿生三維組織的器官3D打印,。

由于人類對(duì)生命延續(xù)的渴求，可以說,，器官打印是人類千百年來的夢(mèng)想,，而打印生命則是人類的終極愿望。現(xiàn)在,，人們正在努力向人類的終極愿望狂奔而去,。

為什么需要3D器官打印,？

生物3D打印的實(shí)現(xiàn)與組織工程（tissue engineering）和再生醫(yī)學(xué)（regenerative medicine）密切相關(guān),。組織再生是目的，而組織工程是手段,。

其中,，組織工程的概念由美國(guó)華裔科學(xué)家馮元楨提出，在1987年被美國(guó)國(guó)家科學(xué)基金委員會(huì)確定,。組織工程是指先將細(xì)胞沉積在生物支架（scaffold）上形成細(xì)胞材料復(fù)合物,，然后將含細(xì)胞支架植入體內(nèi)，利用體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行誘導(dǎo)形成相應(yīng)的組織或器官,，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷修復(fù)和功能重建,。常規(guī)的組織工程的做法是將支架制造與細(xì)胞黏附分離，但這樣就難以在支架不同位置實(shí)現(xiàn)不同種類、不同密度細(xì)胞的沉積,。而生物3D打印則可以實(shí)現(xiàn)多細(xì)胞空間定向操縱及不同細(xì)胞密度的可控沉積,，恰好解決了組織工程目前所面臨的難題。

一直以來,，體外制造活性組織或器官都是人們孜孜不倦追求的目標(biāo),。究其原因，一方面,，目前器官移植的缺口巨大,。迄今為止，許多醫(yī)學(xué)難題諸如腎衰竭,、惡性腫瘤等,，臨床上的行之有效的治療方式仍為器官移植手術(shù)，然而異體器官移植一直以來都存在著供體不足的問題,。無論是國(guó)內(nèi)還是在國(guó)際上,，由于器官捐獻(xiàn)量不足，配型的成功率也不高,，需要器官移植的病人能做的事情只能是等待,。

在美國(guó)，根據(jù)美國(guó)器官資源共享網(wǎng)絡(luò)（UNOS）公布,，每1.5小時(shí)就有1例病人因?yàn)榈炔坏胶线m的器官移植而死亡,，每年有超過800萬例患者需要進(jìn)行組織修復(fù)相關(guān)手術(shù)。在我國(guó),，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年大約有150萬人因末期器官功能衰竭需要器官移植,，但每年卻僅有約1萬人能得到器官移植的救治，有限的活體器官來源滿足不了患者需求,。

單以腎移植手術(shù)為例,，每年進(jìn)行移植的患者為3000人，而需求者高達(dá)30萬,。大多數(shù)患者只能在等待配體的過程中病情惡化甚至離世,。與此同時(shí)，中國(guó)需要接受器官移植的患者數(shù)量還在以每年超過10%的增量擴(kuò)大,。另外,，器官移植后還存在免疫排異反應(yīng)，需要長(zhǎng)期進(jìn)行免疫抑制治療,。

有鑒于此,，臨床上急需一種行之有效的方法，以解決供體器官的短缺和器官移植出現(xiàn)的排異反應(yīng)等問題,。生物3D打印技術(shù)的出現(xiàn)及快速發(fā)展為組織或器官短缺的問題提供了全新的解決方案——生物3D打印可以以自身的成體干細(xì)胞經(jīng)體外誘導(dǎo)分化而來的活細(xì)胞為原料,，在體外或體內(nèi)直接打印活體器官或組織,，從而取代功能喪失的器官或組織。

目前,，生物3D打印在器官移植領(lǐng)域已取得了一定的成績(jī),，被應(yīng)用于皮膚、骨骼,、人造血管,、血管夾板、心臟組織和軟骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的再生與重建,。

另一方面,，當(dāng)前的醫(yī)學(xué)機(jī)理機(jī)制研究需要更為精準(zhǔn)的體外模型。傳統(tǒng)的解決方案往往是基于細(xì)胞二維培養(yǎng)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn),。然而,，基于細(xì)胞二維培養(yǎng)的方法和真實(shí)體內(nèi)的三維環(huán)境相比差異很大，有些情況下還有可能出現(xiàn)互相矛盾的結(jié)果,，這就使得參考價(jià)值有限,。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)除了有很多倫理學(xué)的問題外，最為關(guān)鍵的是動(dòng)物的體內(nèi)環(huán)境和人體環(huán)境有很大的差別,。

也就是說,，如果能在體外采用人體細(xì)胞重構(gòu)出組織或器官的所在三維環(huán)境，就可以很好地彌補(bǔ)現(xiàn)有解決方案的缺陷,，而體外組織或器官的構(gòu)建無疑可以廣泛應(yīng)用于藥物篩選及疾病機(jī)理探究,。

而這將為人們帶來的，則是人類在精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化醫(yī)療的躍進(jìn)一步,。畢竟，每個(gè)人的身體構(gòu)造,、病理狀況都存在特殊性和差異化,，尤其是病情復(fù)雜、罕見的患者,，考慮到手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大,，醫(yī)生可借助3D打印技術(shù)，將患者病變部分按照1∶1的比例完整打印出來,，針對(duì)復(fù)雜,、罕見、高難度病例進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃與精準(zhǔn)演練,。

這不僅為醫(yī)生設(shè)計(jì)手術(shù)方案提供精準(zhǔn)的三維立體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù),，也可在更直觀更真實(shí)的前提下預(yù)演整個(gè)手術(shù)過程，完善手術(shù)規(guī)劃,，從而提高真實(shí)手術(shù)的精準(zhǔn)度,，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn),。此外，針對(duì)不同患者,，3D打印個(gè)性化手術(shù)導(dǎo)板,，能夠有效減少手術(shù)的創(chuàng)傷和出血量，大大縮短手術(shù)時(shí)間,，提高手術(shù)準(zhǔn)確度,。

因而，與傳統(tǒng)醫(yī)療技術(shù)相比,，在尊重和掌握個(gè)體差異的基礎(chǔ)上,，3D打印技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)真正個(gè)性化定制，使醫(yī)療更加精準(zhǔn)化,。

前景日益明朗

2003年,，美國(guó)Clemson大學(xué)Thomas Boland等利用改裝的惠普打印機(jī)（H550C）和墨盒（HP51626a），以含中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞（CHO）和鼠胚胎運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元細(xì)胞的PBS緩沖液為“生物墨水”,，以大豆瓊脂/膠原凝膠“生物紙”,，成功實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞打印，并發(fā)表首篇細(xì)胞生物打印論文,，受到包括美國(guó)科學(xué)雜志,、CNN等媒體報(bào)道。2004年,，該課題組申請(qǐng)細(xì)胞及器官打印專利,，并于2006年獲得專利授權(quán)，后該技術(shù)授權(quán)納斯達(dá)克上市的著名生物3D打印公司Organovo,。

自此以后,，3D打印器官也正式進(jìn)入了發(fā)展的車道，并給再生醫(yī)學(xué)帶來許多希望,。2010年12月,，Organovo使用一臺(tái)NovoGen MMX制造出了一根生物打印的人體血管。自那時(shí)起,，這家公司還打印出骨骼肌,、骨頭和肝臟組織等小型樣本，成功在脊椎上植入了神經(jīng),，并且確定了制造人體移植組織的長(zhǎng)期計(jì)劃,。起初，這種按需打印主要集中在心肌修復(fù),、神經(jīng)移植或動(dòng)脈片段上,，因?yàn)檫@些組織相對(duì)較小，也更容易打印,，而且臨床應(yīng)用的可能性也更大一些,。

2012年,，蘇格蘭科學(xué)家利用人體細(xì)胞首次用3D打印機(jī)打印出人造肝臟組織。同年,，美國(guó)密歇根大學(xué)公共醫(yī)療中心通過3D打印技術(shù)制造了一段人工氣管,，進(jìn)行了全球首例3D打印器官人體移植手術(shù)。這是人類首次使用3D打印的部件來幫助組織重組,，它被刊登在了《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（New England Journal of Medicine）2013年5月刊上,。

在2012年12月的另一個(gè)完全不同的研發(fā)中，Organovo宣布與Autodesk合作制作了一款用于生物打印的3D設(shè)計(jì)軟件,。它將NovoGen MMX開放給更多用戶使用,，借此改進(jìn)生物打印的可用性和功能性。

正如Organovo主席兼首席執(zhí)行官基斯·墨菲所說,，這家公司與Autodesk新建立的合作關(guān)系的長(zhǎng)期目標(biāo)是“致力讓客戶有能力自行設(shè)計(jì)3D組織,，然后交由Organovo負(fù)責(zé)生產(chǎn)”。就像現(xiàn)在雕刻家可以上傳一個(gè)新珠寶給珠寶制造商們一樣,，由他們3D打印出塑料或金屬物體,，將來醫(yī)生也可以將動(dòng)脈移植或整個(gè)器官的電子模型發(fā)送給Organovo進(jìn)行生物打印，然后Organovo將成品快遞返回,。2012年,，《MIT Technology Review》將Organovo評(píng)選為世界前50家最具創(chuàng)新性的公司，而在2010年,，《Time Magazine》將NovoGen MMX評(píng)選為年度最佳發(fā)明之一,。

2013年，個(gè)性化3D打印產(chǎn)品PEEK頭骨植入物（美國(guó)OPM公司）獲FDA批準(zhǔn),。同年2月,，美國(guó)康奈爾大學(xué)研究人員發(fā)表報(bào)告稱，他們利用牛耳細(xì)胞在3D打印機(jī)中打印出人造耳朵,，可以用于先天畸形兒童的器官移植,。

2014年11月，Organovo公司推出了其可商用的3D打印人體肝臟組織exVive3DTM,，用于臨床前藥物測(cè)試。

2015年4月,，Organovo公司在波士頓的實(shí)驗(yàn)生物學(xué)會(huì)議上公布了3D生物打印全細(xì)胞腎組織的數(shù)據(jù),。當(dāng)前的腎組織在一般實(shí)驗(yàn)室條件下僅能存活幾天，而Organovo公司的3D打印腎組織可以持續(xù)“至少兩個(gè)星期”,。

國(guó)內(nèi),，清華大學(xué)顏永年教授率先于2002年左右開展生物3D打印技術(shù)研究，并于2004年率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成細(xì)胞直寫系統(tǒng)和細(xì)胞打印機(jī)（cell printing）,，建立了具有國(guó)際先進(jìn)水平的生物制造工程實(shí)驗(yàn)室,，被譽(yù)為“中國(guó)3D打印第一人”,。

2013年8月，杭州捷諾飛生物科技股份有限公司（Regenovo,，簡(jiǎn)稱捷諾飛公司）與杭州電子科技大學(xué)等高校的科學(xué)家合作,，成功研制出可同時(shí)打印生物材料和活細(xì)胞的3D打印機(jī)。2015年10月,，捷諾飛公司推出第三代生物3D打印工作站,，利用這款生物3D打印設(shè)備，成功批量“打印”出肝單元用于藥物篩選,。

如今,，隨著3D生物打印技術(shù)的進(jìn)步與成熟，3D生物打印前景日益明朗,。

在3D打印器官以前

不過,，前景的明朗，卻不意味著過程的順利,。畢竟,，生物3D打印是醫(yī)學(xué)、生命科學(xué),、材料學(xué),、信息技術(shù)、組織工程,、制造學(xué),、臨床試驗(yàn)等多學(xué)科交叉的產(chǎn)業(yè)。打印一個(gè)活體器官最主要的三個(gè)條件是細(xì)胞,、支架和誘導(dǎo),。

細(xì)胞直接裝配技術(shù)，是指根據(jù)3D數(shù)據(jù)模型,，將細(xì)胞或者細(xì)胞基質(zhì)材料直接裝配成所需要的結(jié)構(gòu),，通過后續(xù)的培養(yǎng)，最終形成一個(gè)活的組織或者器官,。

細(xì)胞間接裝配技術(shù),，是指先用生物材料建立一個(gè)細(xì)胞培養(yǎng)支架，再通過3D模型將細(xì)胞按照所需結(jié)構(gòu)附著在支架的相應(yīng)位置,，再通過誘導(dǎo)使細(xì)胞成活以培養(yǎng)成為活的組織器官,。

然而，要知道,，器官本身結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜,，并且一個(gè)器官細(xì)胞不止一種，如何實(shí)現(xiàn)讓多種細(xì)胞復(fù)雜排列并能夠保持生長(zhǎng)性依然是當(dāng)前器官打印所面臨的難題,，以血管為例,，血管看起來結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,，但實(shí)際上血管除了有多層不同的細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)（典型血管主要由內(nèi)皮、平滑肌及成纖維細(xì)胞構(gòu)成）外,，血管壁還具有選擇性通透,、血管壁的彈性及抗凝等功能，這些都使得體外制造活性血管以替換體內(nèi)病變血管具有相當(dāng)大的難度,。

另外,，如何保證支架材料無毒并適應(yīng)人體，從而讓細(xì)胞正常生長(zhǎng),，以及如何誘發(fā)細(xì)胞生長(zhǎng),，將打印器官激活并使之完全替代原有器官也是尚待解決的難題。

最后,，圍繞此類器官的使用還會(huì)帶來一系列關(guān)乎人性和道德的考量,，一個(gè)允許相關(guān)技術(shù)應(yīng)用的寬容輿論環(huán)境仍然在構(gòu)建之中。這種對(duì)于打印器官的疑慮已經(jīng)在尼迪·奧科拉弗的短篇科幻小說《事件中心》中得到了充分反映,。

在小說中,，尼日利亞總統(tǒng)豐彌做心臟移植手術(shù)的消息不脛而走，引來舉國(guó)嘩然,。與當(dāng)前科學(xué)家的設(shè)想不同,，《事件中心》為總統(tǒng)準(zhǔn)備的人造心臟不再?gòu)膭?dòng)物身上求取原料，而是以植物組織為基底,，利用自體干細(xì)胞和3D打印技術(shù)得到,。

即便這項(xiàng)技術(shù)在小說中已經(jīng)成熟，但在小說中,，來自美國(guó)的主刀醫(yī)生伊齊依然對(duì)手術(shù)的成效感到擔(dān)憂,。如果說伊齊的疑慮主要關(guān)乎技術(shù)本身的成敗，那么總統(tǒng)侄子西必及前任將軍歐奇楚庫借機(jī)發(fā)動(dòng)的政變則觸及了該項(xiàng)技術(shù)帶來的另一個(gè)問題：心臟移植后是否會(huì)性情大變,，甚至有被控制的可能,？這種推測(cè)并非是沒來由的臆想。在現(xiàn)實(shí)世界中,，很多肝移植手術(shù)的病人的確在一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)了性格變化,，其根源也許是排異反應(yīng)造成的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)變化。

這層憂慮的關(guān)鍵在于：人究竟何以為人,？是憑一整套原初的器官,，還是憑一副可以獨(dú)立思考、行動(dòng)的身心,？雖然技術(shù)的發(fā)展幾乎不以人類的意志為轉(zhuǎn)移，對(duì)技術(shù)的兩面性持審慎態(tài)度卻仍有必要,。需要承認(rèn),，一系列關(guān)于技術(shù)是好是壞的追問,，往往是技術(shù)普及過程中必然經(jīng)歷的道路，即“過去異想天開,，現(xiàn)在勉為其難,，未來習(xí)以為常”,。畢竟,，當(dāng)一項(xiàng)技術(shù)被創(chuàng)造出來以后，如何才能讓它得到最好的利用,，這才是我們最需要關(guān)心的,。

3D打印器官或許已經(jīng)許諾了我們一個(gè)美好的未來，但在未來到來以前,，我們還需要做的,，是正確認(rèn)識(shí)這一技術(shù)，并未這一技術(shù)賦予技術(shù)倫理和使用規(guī)則——事實(shí)上,，生物3D打印還遠(yuǎn)未達(dá)到最初器官打印的設(shè)想,，體外打印能夠用于移植的活性器官還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。