國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布椎間融合器同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則

國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布椎間融合器同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則的通告（2023年第20號）

為進一步規(guī)范椎間融合器醫(yī)療器械的管理，國家藥監(jiān)局器審中心組織制定了《椎間融合器同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則》,，現(xiàn)予發(fā)布,。



特此通告。

國家藥品監(jiān)督管理局

醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

2023年6月26日

附件

椎間融合器同品種臨床評價注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對椎間融合器開展同品種臨床評價,，同時也為技術(shù)審評部門審評椎間融合器同品種臨床評價資料提供參考,。

本指導(dǎo)原則是對椎間融合器同品種臨床評價的一般要求，申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用,。若不適用,，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化,。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件,，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,，需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則,。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用,，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料,。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善,，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于常規(guī)設(shè)計的椎間融合器同品種臨床評價,，按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》,，該類產(chǎn)品分類編碼為13-03-04，管理類別為III類,。椎間融合器的基體材質(zhì)通常為符合GB/ T13810的鈦及鈦合金材料,，牌號一般為TA2G、TA3G,、TC4（Ti6Al4V）,、TC20（Ti6Al7Nb) 、TC4 ELI（Ti6Al4V ELI）,，或由符合YY/T 0660 的外科植入物用聚醚醚酮（PEEK）聚合物制成,。顯影絲通常由符合YY/T 0966的純鉭或GB/T 13810的鈦及鈦合金材料制成。常見的加工工藝為機加工,、增材制造（3D打印如選區(qū)激光熔融（SLM）,、電子束熔融（EBM）等）。一般與脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)配合使用,，用于椎間融合術(shù),。本導(dǎo)則不包括人工椎體、新材料,、特殊設(shè)計的椎間融合器和定制式椎間融合器等,。

與境內(nèi)已上市常規(guī)設(shè)計的椎間融合器相比，申報產(chǎn)品如具有全新的技術(shù)特征（如采用了全新的工作原理,、技術(shù),、材料、結(jié)構(gòu)設(shè)計,、表面處理等）,，或具有全新的臨床適用范圍，已有數(shù)據(jù)無法證明申報產(chǎn)品安全有效的,，可考慮通過臨床試驗來獲得臨床數(shù)據(jù),。

二、同品種臨床評價的基本要求

（一）同品種產(chǎn)品的選擇
申報產(chǎn)品通常包含多種設(shè)計,，申請人在開展椎間融合器的同品種臨床評價時,，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進行比對，申報產(chǎn)品適用范圍需與同品種產(chǎn)品適用范圍相同,。宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計及技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品,，申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征差異越大，論證差異對安全有效性的影響難度越大,。

（二）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比
明確適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性,，建議重點考慮以下內(nèi)容對比（包括但不限于）：
1．適用的節(jié)段,，如頸椎等；
2．適應(yīng)證,，如脊柱退行性失穩(wěn),、脊柱節(jié)段創(chuàng)傷性失穩(wěn)、脊椎滑脫,、椎間減壓術(shù)后(脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn)),、脊柱側(cè)凸矯正等；
3．適用人群,，如骨骼成熟患者,；
4．使用方法，如手術(shù)入路等,；
5．禁忌證,、警告及預(yù)防措施；
6．其他,。

（三）技術(shù)特征的對比
申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品技術(shù)特征對比著重關(guān)注以下對比內(nèi)容，包括但不限于：

1.產(chǎn)品設(shè)計和關(guān)鍵尺寸
申請人需以結(jié)構(gòu)圖,、文字描述及表格的形式提供申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)尺寸對比,。從整體外觀、局部細節(jié)放大圖等明確產(chǎn)品的設(shè)計特征,，必要時應(yīng)提交臨床使用時的解剖適配圖,。

結(jié)構(gòu)圖一般包括所有型號的各關(guān)鍵部位幾何尺寸參數(shù)（包括允差），如：主體的長,、寬,、高、壁厚,、植骨區(qū)尺寸,、橫向開孔尺寸、終板接觸面的弧度,、傾角,、咬合齒的高度、齒形,、顯影區(qū)在融合器中位置等,。

對于3D打印多孔椎間融合器，還應(yīng)包括形貌,、絲徑,、最小打印單元結(jié)構(gòu)、孔隙率,、孔徑,、孔隙漸變梯度,、內(nèi)部連通性，多孔結(jié)構(gòu)的厚度（如致密區(qū)域,、多孔區(qū)域的分布）,，內(nèi)外部加強柱設(shè)計等，部分項目在特定情形下可能不適用,。

2.材料性能
申請人應(yīng)列明申報產(chǎn)品及同品種產(chǎn)品涉及的所有材料,，如椎間融合器基體、顯影絲等,，需列明材料符合的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),、牌號。對于材料為PEEK的產(chǎn)品,，應(yīng)同時列明原材料牌號,。

建議申請人盡可能選擇基體材料相同/相似的已上市產(chǎn)品，例如申報產(chǎn)品為PEEK材質(zhì)時,，建議申請人優(yōu)先選擇相同牌號的同品種產(chǎn)品進行比對,。對于3D打印椎間融合器，建議申請人優(yōu)先選擇已上市的采用相同工藝的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品,。

當(dāng)申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的材料牌號相同,，且所用材料均符合相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或國際標(biāo)準(zhǔn)等公認標(biāo)準(zhǔn),，相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了材料性能的接受限值時,，申報產(chǎn)品的材料性能滿足相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的要求即可，可不再與同品種產(chǎn)品進行材料性能對比,。

3.產(chǎn)品性能
申請人需提交申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的性能比對資料,，如頸椎椎間融合器產(chǎn)品性能一般包括動靜態(tài)壓縮性能、動靜態(tài)壓縮剪切性能,、動靜態(tài)扭轉(zhuǎn)性能,、沉陷性能。胸腰椎融合器產(chǎn)品性能一般包括動靜態(tài)壓縮性能,、動靜態(tài)壓縮剪切性能,、沉陷性能。上述性能試驗建議參照YY/T 0959及YY/T 0960提及的方法開展,。

申請人需選擇最差情形作為代表性產(chǎn)品完成上述測試,，最差情形指在性能測試中預(yù)期表現(xiàn)最差的型號、規(guī)格,。頸椎融合器與胸腰椎融合器需分別進行產(chǎn)品性能的評價,。

各型號間結(jié)構(gòu)設(shè)計差異顯著的，建議分別選擇代表性產(chǎn)品開展測試,，如3D打印椎間融合器若為內(nèi)部非均質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計,，通常很難在不同型號間論述最差型號,，建議不同型號分別選擇最差情況進行力學(xué)測試。

一般采用與同品種產(chǎn)品在相同試驗方法,、相同測試參數(shù)下的比對,，申請人在進行比對時，應(yīng)同時提交數(shù)值與失效模式的比對,。申請人可以采用表格的形式提交性能比對資料,。

（四）論證差異不對安全有效性產(chǎn)生不利影響

1.產(chǎn)品設(shè)計和關(guān)鍵尺寸
申請人需明確申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品結(jié)構(gòu)尺寸的相同性和差異性，若存在差異申請人可通過已上市同類產(chǎn)品論述結(jié)構(gòu)設(shè)計的合理性,，通過產(chǎn)品性能的比對論述差異對產(chǎn)品安全有效性的影響,。

申報產(chǎn)品超出同品種產(chǎn)品的規(guī)格時，申請人應(yīng)說明該規(guī)格設(shè)計與臨床解剖部位適配的合理性,。若已上市同類產(chǎn)品中已有相同規(guī)格且適用部位,、臨床使用方式相同的，申請人可考慮提交同類產(chǎn)品已上市規(guī)格信息作為支持性資料,。

2.材料性能
若加工工藝為機加工的椎間融合器產(chǎn)品,，基體材料存在差異，申請人可通過材料性能的比對及產(chǎn)品性能的比對論述差異對安全有效性的影響,。

3.產(chǎn)品性能
通常,，申報產(chǎn)品性能不劣于同品種產(chǎn)品，可論述為申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的差異不影響臨床的安全有效性,。

若申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能低于同品種產(chǎn)品，申請人需分析申報產(chǎn)品力學(xué)性能較低的原因,。若申請人降低申報產(chǎn)品部分力學(xué)性能,，以獲取其他方面的臨床受益，需從臨床風(fēng)險和受益的角度論述力學(xué)性能降低后仍可以接受的充分理由及證據(jù),，申報產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)可為產(chǎn)品臨床風(fēng)險受益提供證據(jù),。

對于3D打印多孔椎間融合器，除上述比對外,，還應(yīng)論述多孔結(jié)構(gòu)設(shè)計對于終產(chǎn)品的骨長入性能的影響,。論證不同多孔結(jié)構(gòu)對體內(nèi)骨整合效果的影響通常較難，若難以論證多孔結(jié)構(gòu)差異對骨整合的影響,，可考慮增加具有相同多孔結(jié)構(gòu)的同品種產(chǎn)品,，或通過動物試驗予以論證。

（五）同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)

椎間融合器同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)常包括臨床文獻數(shù)據(jù),、不良事件數(shù)據(jù)等類型,，申請人也可通過合法途徑獲取同品種產(chǎn)品臨床試驗數(shù)據(jù)。

申請人需全面收集同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù),，建議申請人根據(jù)收集的數(shù)據(jù)中是否為同品種產(chǎn)品,，或為與申報產(chǎn)品有相同設(shè)計特征的產(chǎn)品,，分別進行匯總、分析,。

考慮到數(shù)據(jù)來源的多樣性,，建議申請人提取關(guān)鍵要素，以圖表形式呈現(xiàn)數(shù)據(jù),，以附件的形式提供數(shù)據(jù)來源的原文件和/或原文,。

1.有效性數(shù)據(jù)
對于椎間融合器，有效性臨床數(shù)據(jù)可參考以下關(guān)鍵要素提取數(shù)據(jù)：
（1）患者信息：性別,、年齡,、診斷、骨質(zhì)情況,、伴隨疾病以及其他影響臨床結(jié)局的特征等,；
（2）產(chǎn)品信息：產(chǎn)品名稱、型號規(guī)格,、植入節(jié)段位置,、是否多個融合器同時植入；
（3）研究設(shè)計：設(shè)計類型,、樣本量,、研究證據(jù)等級；
（4）評價指標(biāo)：提取各時間點（包括術(shù)前,、術(shù)后各隨訪點）評價指標(biāo)數(shù)據(jù),，包括但不限于影像學(xué)指標(biāo)、功能性評分,、生活質(zhì)量評分等,。相關(guān)的功能性評分包括ODI評分、VAS評分等,。

2.安全性數(shù)據(jù)
椎間融合器安全性數(shù)據(jù)常來源于各國不良事件數(shù)據(jù)庫和臨床文獻,，不良事件數(shù)據(jù)庫包括各國藥監(jiān)局的不良事件數(shù)據(jù)庫、企業(yè)自身的不良事件數(shù)據(jù)庫,、醫(yī)院的不良事件數(shù)據(jù)庫和第三方商業(yè)公司或協(xié)會組織運行的不良事件數(shù)據(jù)庫,。針對不良事件，應(yīng)以表格的形式提供各國上市時間,、銷售數(shù)量（如可獲�,。�、不良事件類別及數(shù)量,、與產(chǎn)品相關(guān)性,、事件描述、原因分析,、處理方式和處理結(jié)果等具體信息,。

三,、參考文獻

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].
[2]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則（2021）：國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則等5項技術(shù)指導(dǎo)原則的通告2021年第73號[Z].
[3]原國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 椎間融合器注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則：國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第70號[Z].
[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械分類目錄:國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第104號[Z].