顯微鏡下的3D生物打�,。含F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)是否符合道德規(guī)范,？

導(dǎo)讀：在快速發(fā)展的生物技術(shù)領(lǐng)域,，3D生物打印已成為改變醫(yī)療保健和解決器官移植,、組織工程,、藥物測試和開發(fā),、個性化醫(yī)療,、神經(jīng)再生、疾病建模等關(guān)鍵醫(yī)療挑戰(zhàn)的希望之光,。生物打印有可能徹底改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方式,，因此越來越受到研究人員、投資者和醫(yī)療保健專業(yè)人士的關(guān)注,。然而,，隨著生物打印技術(shù)的迅速發(fā)展，它也面臨著更多道德考慮,、法律框架和監(jiān)管挑戰(zhàn)的嚴(yán)格審查,。

隨著生物打印行業(yè)的持續(xù)增長以及大量投資的涌入，如何解決圍繞這一革命性技術(shù)的道德爭議變得越來越緊迫,。在本期文章中,，我們深入了解了生物打印行業(yè)的核心挑戰(zhàn)，探討了人造人體器官制造所引起的倫理問題,，包括對有爭議的人類胚胎干細(xì)胞的使用以及誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞,、數(shù)字化、臨床試驗(yàn)和動物測試等潛在風(fēng)險,。

△2022年全球3D生物打印市場規(guī)模為21.3億美元,，預(yù)計到2030年將達(dá)到83億美元左右（圖片來源：OMR Global）

本期文章旨在將生物打印置于顯微鏡下，以研究其巨大應(yīng)用潛力與現(xiàn)有倫理道德之間錯綜復(fù)雜的制約關(guān)系,。應(yīng)對這些復(fù)雜性,，重要的是要打破創(chuàng)新和道德責(zé)任之間的微妙平衡,，從而確保醫(yī)學(xué)的未來健康地發(fā)展。

生物醫(yī)學(xué)的普遍法律和標(biāo)準(zhǔn)

為了了解生物打印潛在的發(fā)展方向,，有必要深入研究現(xiàn)有的法律和標(biāo)準(zhǔn),。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這些法規(guī)形成了一個全面的框架,，監(jiān)督醫(yī)學(xué)和生物方面,、研究工作和技術(shù)創(chuàng)新。這些法律和標(biāo)準(zhǔn)在確�,；颊甙踩�,、解決倫理問題、維護(hù)研究誠信和促進(jìn)負(fù)責(zé)任的醫(yī)療進(jìn)步方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用,。這一框架指導(dǎo)各個領(lǐng)域,，每個領(lǐng)域都有不同的重點(diǎn)。

例如,，臨床試驗(yàn)和倫理研究都發(fā)揮著基礎(chǔ)作用,，監(jiān)督人類受試者參與研究和臨床試驗(yàn)。與此同時,，機(jī)構(gòu)審查委員會 (IRB) 等機(jī)構(gòu)可確保知情同意,、保護(hù)參與者權(quán)利以及堅(jiān)定不移地遵守道德準(zhǔn)則。同時,，F(xiàn)DA等政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)肩負(fù)著監(jiān)督醫(yī)療器械生產(chǎn)整個軌跡的責(zé)任,。GDPR 和 HIPAA 等數(shù)據(jù)隱私法也不容忽視，因?yàn)樗鼈冏鳛楸Ｗo(hù)敏感醫(yī)療數(shù)據(jù)的存儲和使用的一種方式變得越來越重要,。同樣,，在該領(lǐng)域的創(chuàng)新時也必須考慮知識產(chǎn)權(quán)。

在生物打印領(lǐng)域特別重要的是干細(xì)胞研究,，它在科學(xué)進(jìn)步和倫理考慮的交叉點(diǎn)上占據(jù)著獨(dú)特的空間,，概述了包括胚胎干細(xì)胞復(fù)雜領(lǐng)域在內(nèi)的允許邊界。與此同時,，器官移植在患者福祉和器官道德來源之間尋求微妙的平衡,，促進(jìn)基于公平和責(zé)任的平衡。當(dāng)然,，還有更多涉及醫(yī)療保健各個方面的內(nèi)容,，包括生殖領(lǐng)域。

總的來說,，這些法律法規(guī)建立了生物醫(yī)學(xué)蓬勃發(fā)展的前提,。生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的法律和標(biāo)準(zhǔn)必須在不同地區(qū)進(jìn)行調(diào)整和發(fā)展，以適應(yīng)不斷變化的科學(xué)進(jìn)步和社會問題,。這種動態(tài)平衡確保在負(fù)責(zé)任和道德行為的范圍內(nèi)追求醫(yī)學(xué)進(jìn)步,。這樣一來,，生物打印并沒有被完全覆蓋，但可以在不同機(jī)構(gòu)的立法框架下進(jìn)行,。

△雖然目前還沒有一套全面的法規(guī)來監(jiān)督整個生物打印過程,，但有關(guān)于組織工程和再生醫(yī)學(xué)的部分立法（照片來源：瓦爾登大學(xué)）

與生物打印相關(guān)的法律和標(biāo)準(zhǔn)

為了進(jìn)一步理解，現(xiàn)在有必要研究這些法律如何直接應(yīng)用于不斷發(fā)展的生物打印領(lǐng)域,。事實(shí)上,，PubMed Central 發(fā)表的研究“工程組織的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)和倫理前景 - 3D 生物打印視角”中的“組織工程產(chǎn)品通用標(biāo)準(zhǔn)”部分討論了組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 (TEMP) 通用標(biāo)準(zhǔn)的重要性，以確保全球一致的品質(zhì),。這些標(biāo)準(zhǔn)由國際標(biāo)準(zhǔn)組織 (ISO) 和美國測試與材料協(xié)會 (ASTM) 國際等組織制定,。

事實(shí)上，ASTM 和 ISO 都發(fā)布了 TEMP 標(biāo)準(zhǔn)列表,，涵蓋分類,、生物材料,、細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu),、安全性和評估等各個方面。這些標(biāo)準(zhǔn)有助于規(guī)范和確保組織工程產(chǎn)品從臨床前研究到臨床試驗(yàn)的安全性和質(zhì)量,。此外,，ISO 還與各個組織和專家合作，不斷提高全球標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量,，特別是在醫(yī)學(xué)等各個領(lǐng)域使用的增材制造技術(shù),。

總體而言，這些通用標(biāo)準(zhǔn)在驗(yàn)證醫(yī)療產(chǎn)品（包括組織工程產(chǎn)品）并確保其供人類使用的安全性和有效性方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,。由于生物打印是一個快速發(fā)展的領(lǐng)域,，因此參與制定此類標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)和組織正在不斷發(fā)展。雖然具體標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同,，但存在與生物打印標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的總體趨勢和方面,，其中涉及：

• 材料標(biāo)準(zhǔn)：需要與生物打印工藝兼容并且可以安全地與活細(xì)胞一起使用的標(biāo)準(zhǔn)化生物材料。所使用的材料應(yīng)具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能,、生物相容性和降解率,。人們正在不斷努力建立生物墨水和支架材料的質(zhì)量和特性標(biāo)準(zhǔn)。
• 細(xì)胞活力和功能：正在制定標(biāo)準(zhǔn),，以確保生物打印結(jié)構(gòu)保持細(xì)胞活力和功能,。生物打印過程不應(yīng)損害嵌入細(xì)胞的活力和行為，從而使它們能夠生長,、分化并發(fā)揮其預(yù)期功能,。
• 可打印性和分辨率：正在探索復(fù)雜結(jié)構(gòu)的設(shè)計和打印指南。分辨率,、層厚度和噴嘴直徑等可打印性因素需要標(biāo)準(zhǔn)化,，以確保生物打印結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性,。
• 生物反應(yīng)器培養(yǎng)：生物打印結(jié)構(gòu)通常需要在生物反應(yīng)器中進(jìn)行打印后培養(yǎng)。正在考慮培養(yǎng)條件的標(biāo)準(zhǔn),，包括溫度,、濕度、營養(yǎng)供應(yīng)和機(jī)械刺激,，以促進(jìn)最佳的細(xì)胞生長和組織發(fā)育,。
• 質(zhì)量控制和表征：生物打印結(jié)構(gòu)的質(zhì)量控制和表征的標(biāo)準(zhǔn)化方法至關(guān)重要。這包括評估細(xì)胞活力,、細(xì)胞分布,、組織形態(tài)、機(jī)械特性和功能,。
• 倫理和監(jiān)管考慮：生物打印涉及活細(xì)胞和組織的工作,，引起倫理和監(jiān)管考慮。正在探索新標(biāo)準(zhǔn),，以確保負(fù)責(zé)任和安全地使用生物打印技術(shù),，解決與患者安全、同意和知識產(chǎn)權(quán)相關(guān)的問題,。
• 生物打印機(jī)校準(zhǔn)和驗(yàn)證：確保生物打印過程的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性需要生物打印機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)化校準(zhǔn)和驗(yàn)證協(xié)議,。這有助于在不同的實(shí)驗(yàn)室和系統(tǒng)中獲得一致的結(jié)果。
• 數(shù)據(jù)報告和共享：生物打印過程,、材料和結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化報告對于促進(jìn)研究結(jié)果的協(xié)作,、可重復(fù)性和比較至關(guān)重要。數(shù)據(jù)和方法的開放共享可以加速該領(lǐng)域的進(jìn)步,。
  

剖析監(jiān)管格局

目前,，組織工程和生物打印組織（TEMP）的臨床轉(zhuǎn)化面臨重大挑戰(zhàn)。一個主要問題是全球范圍內(nèi)缺乏對 TEMP 的標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)管考慮,，因此需要對現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)進(jìn)行修訂,。不同地區(qū)的監(jiān)管指南各不相同，因此很難確保這些問題的臨床轉(zhuǎn)化一致,。為了克服這些挑戰(zhàn),，許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn) TEMP 時采用了適應(yīng)性方法，考慮到由于使用天然生物材料和細(xì)胞而導(dǎo)致的復(fù)雜性和不可靠性,。然而,，圍繞 TEMP 的科學(xué)不確定性往往會導(dǎo)致市場批準(zhǔn)的延遲。

關(guān)于細(xì)胞來源的選擇也出現(xiàn)了倫理問題,，盡管存在潛在的長期安全風(fēng)險和免疫原性問題,，但普遍使用來自成人捐贈者的干細(xì)胞。TEMP 植入后的變異性是另一個問題，因?yàn)樗拗鳝h(huán)境中代謝活躍的細(xì)胞可能會引起免疫反應(yīng)或不匹配,。

圍繞細(xì)胞使用和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 的倫理問題

除此之外,，人類胚胎干細(xì)胞（ESC）由于源自人類胚胎，長期以來一直處于生物打印倫理爭議的中心,。雖然它們具有分化為人體內(nèi)任何細(xì)胞類型的巨大潛力,，但它們的使用引發(fā)了有關(guān)人類生命開始和胚胎道德地位的深刻倫理問題。為研究目的獲取人類胚胎干細(xì)胞涉及破壞人類胚胎,，引發(fā)了關(guān)于生命何時開始以及破壞胚胎的道德影響的激烈爭論,。此外，人類胚胎干細(xì)胞衍生產(chǎn)品的商業(yè)化也遭到了宗教團(tuán)體和倫理組織的抵制,。

△胚胎干細(xì)胞（圖片來源：BioTechne）

另一個倫理挑戰(zhàn)來自對誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的使用,。在 3D 生物打印中使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 為再生醫(yī)學(xué)帶來了巨大的希望。iPSC 是經(jīng)過基因重編程的成體細(xì)胞,，具有胚胎干細(xì)胞樣特性,，使其能夠分化成各種細(xì)胞類型。iPSC能夠生成患者特異性細(xì)胞,，而無需考慮與人類胚胎干細(xì)胞相關(guān)的倫理問題,，這使得 iPSC 成為生物打印領(lǐng)域頗具吸引力的選擇。然而,，iPSC 的使用并非沒有道德挑戰(zhàn),。一個值得關(guān)注的問題是 iPSC 誘導(dǎo)過程中可能出現(xiàn)異常重編程,。例如在日本京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究與應(yīng)用中心講師沖田圭介（Keisuke Okita）進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,，已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了需要謹(jǐn)慎避免基因變異并確保生物打印組織或器官的安全。

此外,，在干細(xì)胞治療期間,，在 iPSC 中觀察到致瘤性，即會導(dǎo)致腫瘤或產(chǎn)生腫瘤的傾向,。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所研究員 Andrew S. Lee 的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了解決這一風(fēng)險的重要性,，以避免接受 iPSC治療的患者形成腫瘤：“多能干細(xì)胞（PSC），包括胚胎（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）,，作為再生療法的來源具有巨大的潛力,。然而，使這些細(xì)胞具有治療前景的自我更新和多能性的內(nèi)在品質(zhì),，也導(dǎo)致了同樣重要的致瘤潛力,。”

該研究接著提到：“過去幾年,，許多小型和大型動物研究都強(qiáng)調(diào)了 PSC 致瘤性的風(fēng)險” ,。確保 iPSC 衍生產(chǎn)品的安全性和有效性對于維持公眾對該技術(shù)的信任和保護(hù)患者的福祉至關(guān)重要，并且仍然是多能干細(xì)胞療法的一個障礙。

△誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的顯微鏡觀察（照片來源：格萊斯頓研究所）

所有權(quán)

生物打印產(chǎn)品的所有權(quán)

鑒于生物打印涉及人類干細(xì)胞及其遺傳成分的使用,，誰擁有由此產(chǎn)生的生物打印產(chǎn)品的所有權(quán)問題預(yù)計將引發(fā)激烈的討論,。這場爭論延伸到患者數(shù)據(jù)領(lǐng)域，在這種情況下,，延伸到患者本身的遺傳物質(zhì)領(lǐng)域,。既得利益方包括醫(yī)療保健提供者、研究人員,、生物技術(shù)公司,，尤其是患者。為了防止生物工程器官非法市場的潛在出現(xiàn),，法律和醫(yī)學(xué)專家可能需要合作,，以便為管理這些資產(chǎn)建立明確的道德準(zhǔn)則。這種合作旨在確�,；颊吆推渌�相關(guān)利益相關(guān)者的公平,。

知識產(chǎn)權(quán)所有權(quán)

科學(xué)技術(shù)研究中心 (CWTS) 的研究員尼基·弗梅倫（Niki Vermeulen）廣泛探討了制定生物打印領(lǐng)域知識產(chǎn)權(quán)框架所需的復(fù)雜性。在一項(xiàng)關(guān)于打印人體器官的社會倫理觀點(diǎn)的研究中,，尼基聲稱這些“新型打印技術(shù)將像書籍印刷一樣具有革命性和民主化的效果,，適用于再生醫(yī)學(xué)和工業(yè)”，預(yù)測為個體設(shè)計的生物結(jié)構(gòu)將“像現(xiàn)代文化社會中的文本一樣普及”,。她繼續(xù)描述了21世紀(jì)3D生物打印和15世紀(jì)印刷機(jī)之間的過程,、發(fā)展和可訪問性的相似之處，并畫出了幾個類比,。

這項(xiàng)研究提出了一個重大難題,，即如何確定生物打印技術(shù)應(yīng)該被歸類為可以獲得專利保護(hù)的醫(yī)療設(shè)備，還是作為不可專利化的醫(yī)療程序,。這個問題取決于這項(xiàng)技術(shù)是否應(yīng)該被視為一項(xiàng)商業(yè)可行的創(chuàng)新,，還是未來基本的醫(yī)療實(shí)踐 - 可能體現(xiàn)了兩個方面。此外,，持續(xù)爭論的焦點(diǎn)是授予專利的行為是否促進(jìn)或阻礙創(chuàng)新,。重要的是，在這種情況下,，結(jié)果有可能對數(shù)百萬人的生活產(chǎn)生直接影響,。Vermeulen 及其同事提出，解決這一困境的一個可行方案是私營部門和公共部門的合作參與,。

△生物打印和知識產(chǎn)權(quán)的所有權(quán)是未來的一個問題（照片來源：美國心臟病學(xué)會基金會（左）和 Pixstastock（右））

臨床試驗(yàn)

設(shè)計符合倫理的臨床試驗(yàn)

設(shè)計 3D 生物打印的倫理臨床試驗(yàn)對于確保個性化和有效的治療至關(guān)重要,。納入標(biāo)準(zhǔn)和絕癥患者的參與需要仔細(xì)的倫理評估，以平衡潛在的風(fēng)險和收益,，并在研究和臨床實(shí)踐中堅(jiān)持倫理原則,。3D 生物打印的倫理和法律層面對于負(fù)責(zé)任地開發(fā)和應(yīng)用這一變革性技術(shù)至關(guān)重要,。當(dāng)我們探索生物打印徹底改變醫(yī)療保健的巨大潛力時，必須進(jìn)行持續(xù)的討論,，實(shí)施強(qiáng)有力的法規(guī),，并建立明確的道德準(zhǔn)則，以確保其道德和有益地融入主流醫(yī)療保健實(shí)踐中,。通過積極應(yīng)對這些道德挑戰(zhàn),，我們可以為生物打印的道德進(jìn)步鋪平道路，使患者和整個社會受益,。

展望未來,，3D 生物打印前景廣闊，生物打印組織模型和器官芯片有可能在未來 5-8 年內(nèi)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化,。然而,，由于其復(fù)雜的性質(zhì)和生物成分，3D生物打印的組織和器官的商業(yè)化可能需要數(shù)十年的時間,�,？朔�高分辨率打印、培養(yǎng)異質(zhì)組織,、開發(fā)血管網(wǎng)絡(luò)以及解決倫理和安全問題等挑戰(zhàn)對于充分發(fā)揮 3D 生物打印在臨床應(yīng)用中的潛力至關(guān)重要,。

目前的做法是否符合標(biāo)準(zhǔn)？

真正的問題是,，當(dāng)前的生物打印標(biāo)準(zhǔn)是否發(fā)揮了作用,？目前看來，雖然生物打印的實(shí)踐正在取得進(jìn)展,，但它們?nèi)栽趹?yīng)對標(biāo)準(zhǔn)化和可靠性方面的挑戰(zhàn),。盡管生物打印技術(shù)取得了重大進(jìn)步，但在某些情況下實(shí)踐仍達(dá)不到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn),。

一個重大阻礙是缺乏適合生物打印過程的標(biāo)準(zhǔn)化生物材料,。材料特性的變化可能導(dǎo)致打印結(jié)構(gòu)的機(jī)械特性,、降解率和生物相容性不一致,，從而影響整體功能和安全性。另一個問題涉及生物打印結(jié)構(gòu)的可行性和功能,。當(dāng)研究人員努力提高細(xì)胞活力時,，打印過程會因機(jī)械力而損害嵌入細(xì)胞的存活和行為。

此外,，缺乏用于表征和評估生物打印結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議阻礙了質(zhì)量控制,。評估標(biāo)準(zhǔn)的變化使得交叉研究結(jié)果比較具有挑戰(zhàn)性。另一個突出的挑戰(zhàn)是將功能性血管網(wǎng)絡(luò)整合到生物打印組織中,，以提供適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)供應(yīng),。創(chuàng)建功能性血管的努力面臨著復(fù)雜性，影響了較大組織的血管化，必須改進(jìn)技術(shù),。此外,，不同的情況，例如生成人體器官,，引起了對器官所有權(quán),、患者同意和監(jiān)管途徑的擔(dān)憂。這使得針對生物打印的全面道德和監(jiān)管框架變得越來越必要,。

簡而言之,，雖然生物打印取得了進(jìn)步，但生物材料,、細(xì)胞活力和表征方面的挑戰(zhàn)凸顯了當(dāng)前實(shí)踐的不足,。這些挑戰(zhàn)強(qiáng)調(diào)了持續(xù)努力制定標(biāo)準(zhǔn)化指南和協(xié)議以提高生物打印的可靠性和一致性的重要性。這些例子強(qiáng)調(diào)了生物打印的復(fù)雜性以及解決普遍接受標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù),、道德和監(jiān)管挑戰(zhàn)的必要性,。