《Bioact. Mater.》綜述：3D打印可定制“微針”的設(shè)計(jì)和制造

來源： EngineeringForLife

微針（MNs）是一種新興的微創(chuàng)技術(shù)，采用高度在10到1000微米之間的針頭用于治療,、疾病監(jiān)測和診斷,。常用微針的制造方法是微注射成型技術(shù)，具有可擴(kuò)展的優(yōu)勢，但微成型無法快速定制尺寸,、幾何形狀和結(jié)構(gòu),，而此正是決定MN功能和效果的關(guān)鍵因素。3D打印技術(shù)提供了一種有前景的替代方案,，可以制造出高精度的MN,，從而提高微針的性能。3D打印MN具有可定制性和可一步成型,，在個體化和按需治療領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力,。近日，來自新加坡科技研究局 (A*STAR)的Kun Liang教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了3D打印生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用可定制微針的設(shè)計(jì)和制造的相關(guān)綜述,。成果以“Design and fabrication of customizable microneedles enabled by 3D printing for biomedical applications”為題于10月12日發(fā)表在《Bioactive Materials》上,。

本綜述概述了設(shè)計(jì)MNs的關(guān)鍵參數(shù)，并介紹制造新一代MNs的各種3D打印技術(shù),，重點(diǎn)介紹3D打印MNs在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面取得的進(jìn)展,。最后，對3D打印MN的未來轉(zhuǎn)化和進(jìn)入市場方面前景提出見解,。

主要亮點(diǎn)：

1. 微針設(shè)計(jì)對其功能至關(guān)重要,。

2. 通過3D打印技術(shù)制造微針可實(shí)現(xiàn)定制和復(fù)雜設(shè)計(jì)

3. 3D打印微針可用于多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用：藥物遞送、生物采集和生物傳感等

4. 3D打印微針可實(shí)現(xiàn)復(fù)雜設(shè)計(jì)和個體化,，促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化

圖1 綜述設(shè)計(jì)及機(jī)制示意圖

1.1 MNs設(shè)計(jì)考慮因素
在設(shè)計(jì)MN時應(yīng)考慮以下幾個因素,，確保能以最佳方式發(fā)揮功能。在理想情況下,，MN應(yīng)能穿透皮膚,，穿透深度應(yīng)能將受試者的疼痛和不適感降至最低，接著遞送活性成分或提取生物物質(zhì),。MN的參數(shù)不僅影響MN的功能,，還可用來提高其功效。（1）MN的尺寸和幾何形狀是影響MN皮膚穿透的最重要參數(shù)（2）縱橫比（定義為MN高度與基底寬度之比）會影響MN皮膚插入難易度和機(jī)械強(qiáng)度（3）同樣,，必須優(yōu)化MN的高度,，控制其所需的穿透深度，盡量減少疼痛,、出血和感染（4）增加MN密度可增加單個貼片的載藥量,，但超過最佳密度會減少M(fèi)N間距，并由于"釘床"效應(yīng)而降低皮膚插入效率（5）MN的幾何形狀是另一個可用于增強(qiáng)皮膚穿透力,、機(jī)械強(qiáng)度,、輸送效果和組織粘附性的因素。

圖2 創(chuàng)新的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)

1.2 MN的制造
為實(shí)現(xiàn)所需的設(shè)計(jì),，人們已經(jīng)探索了許多制造方法,，包括微成型,、微沖壓、光刻和液滴空氣吹塑以及電拉伸等,。其中,，微成型是最廣泛采用的方法。這是一種分兩步進(jìn)行的工藝,，首先利用蝕刻或其他方法制造模具,，然后將模具用作鑄造MN的反模板。雖然微成型工藝能有效重復(fù)生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化MN,，但MN的設(shè)計(jì)復(fù)雜性和可定制性有限,。隨著對更簡單、一致和低成本生產(chǎn)用于特定應(yīng)用復(fù)雜MN設(shè)計(jì)的需求不斷增加,，研究人員一直在共同努力探索其他制造方法,。

2. 3D打印MNs
用于制造MN的3D打印方法主要有兩種：材料沉積和大桶光聚合。最常見的材料沉積方法是熔融沉積成型（FDM）和材料噴射（MJ）,。大桶光聚合（VP）是一種用于制造MN的光基3D打印方法,，包括立體光刻（SLA）、數(shù)字光處理（DLP）,、連續(xù)液體界面生產(chǎn)（CLIP）和雙光子聚合（TPP）等技術(shù),。

圖3 用于MN制造的3D打印技術(shù)

2.1 材料沉積
FDM由一組夾輥組成,，可產(chǎn)生擠壓熔融材料的壓力,。固體熱塑性聚合物長絲放入機(jī)器中，在機(jī)器噴嘴中加熱并作為熔融聚合物逐層擠出到構(gòu)建板上,。由于下一層是在上一層完全冷卻凝固之前打印出來的,，因此兩層會融合在一起。這一過程不斷重復(fù),，直到計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（CAD）軟件設(shè)計(jì)的整個模型成型,。FDM是最普遍、最經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的材料沉積打印方法,。由于FDM打印機(jī)既便宜又容易獲得,，常常受到研究人員的青睞。FDM的制造成本較低,，但其主要局限是打印分辨率較低,。因此，F(xiàn)DM打印的MN通常需要后加工步驟來提高M(jìn)N的分辨率,。圖4總結(jié)了使用材料沉積技術(shù)打印MN的示例,。

圖4 材料沉積技術(shù)制造微針(MN)

2.2 大桶光聚合技術(shù)
VP是一種3D打印技術(shù)，在大桶中光固化液體,，通過逐層工藝打印出構(gòu)造物,。最常用的VP技術(shù)包括SLA,、DLP、CLIP和TPP,，主要區(qū)別在于光源和平臺不同,。VP的高分辨率可快速制造出復(fù)雜幾何形狀的小型結(jié)構(gòu)，因此近年來VP打印往往成為MN等復(fù)雜生物醫(yī)學(xué)設(shè)備快速原型制造的首選,。圖5總結(jié)了使用VP技術(shù)打印MN的實(shí)例,。

圖5 采用各種VP 3D打印技術(shù)制造的MNs

3. 3D打印MN的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用
近年來，3D打印的出現(xiàn)極大促進(jìn)了MN的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用,，其多功能性設(shè)計(jì),、易定制性和高度復(fù)雜性不僅提高了MNs的給藥效果，還為給藥以外的新應(yīng)用領(lǐng)域提供可能,，如生物提取和生物傳感,。

3.1 透皮給藥
MNs微創(chuàng)給藥可大大減少病人的不適和疼痛，并降低皮膚創(chuàng)傷和感染風(fēng)險(xiǎn),，而皮膚創(chuàng)傷和感染是皮下注射常見的不良反應(yīng),。此外，與透皮貼片和局部制劑等現(xiàn)有方法相比,，MN可提高藥物的生物利用度,。對于一些口服藥物，如蛋白質(zhì),、抗體,、抗原和其他生物活性化合物，使用MNs給藥是一種更好的選擇,，這些藥物吸收效率較低,，在胃腸道中會被降解。傳統(tǒng)的MN制備方法在藥物釋放可調(diào)性,、藥物負(fù)載量和藥效等方面受到限制,。3D打印技術(shù)可MN幾何形狀定制，用于改善這些問題,。例如,，3D打印可精確制造復(fù)雜微針結(jié)構(gòu)，從而適應(yīng)不同藥物釋放機(jī)制,。通過VP和材料沉積技術(shù)制造的實(shí)心MN可以涂上藥物,，并通過被動釋放的方式釋放到皮膚中。利用3D打印技術(shù)的多功能性,，3D打印的MNs可以設(shè)計(jì)集成功能,，以便在溫度和pH值等外部刺激下主動釋放藥物。因此,，3D打印MN作為一種可行的給藥方式有望在胰島素局部給藥,、癌癥治療和感染控制等方面發(fā)揮作用,。

圖6 用于透皮給藥的3D打印MN

3.2 提取生物樣本
皮膚是人體最大的器官，富含大量的生物標(biāo)記物,，因此研究人員一直在研究如何利用MN提取生物樣本,，如血液、ISF和組織樣本,，用于疾病診斷和監(jiān)測,。雖然按體積計(jì)算，70%的真皮由ISF組成,，但一直缺乏有效的方法在對皮膚造成最小損傷的情況下收集足夠的ISF用于分析,。目前提取ISF的方法包括抽吸水泡，這種方法可能會受到細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和炎癥標(biāo)志物的污染,，原因是為了制造水泡需要將表皮與真皮分離,。反向離子透入法，其中涉及電流,、微透析和開流微灌注,，這兩種方法分別涉及植入半透膜或鋼網(wǎng)管。MN為提取生物流體,、組織和細(xì)胞提供了一種相對快速,、微創(chuàng)和友好的選擇。

圖7 用于提取生物樣本的3D打印MN

3.3 生物傳感
電化學(xué)生物傳感器是MN最常用的生物傳感技術(shù),，通過反應(yīng)過程中產(chǎn)生的生理化學(xué)信號檢測體內(nèi)生物或化學(xué)物質(zhì),。由于MN能夠透過角質(zhì)層，可直接評估富含生物標(biāo)記物的真皮層ISF,�,；�于MN的生物傳感器可對皮膚病變組織進(jìn)行實(shí)時分析,，無需提取ISF或病變組織,。從臨床角度來看，簡化了生物化驗(yàn)過程,，縮短得出結(jié)果時間,。因此，MN生物傳感器已在疾病診斷和健康監(jiān)測中得到應(yīng)用,，為實(shí)時監(jiān)測身體狀況或快速檢測病變組織提供一種可穿戴,、微創(chuàng)的選擇。

圖8 用于生物傳感的3D打印MN

4. 總結(jié)與展望
本綜述介紹了用于制造MNs的3D打印技術(shù),，分析了每種方法的優(yōu)點(diǎn)和局限性,，并深入探討3D打印MNs的當(dāng)前和新興應(yīng)用。3D打印的優(yōu)勢包括高分辨率,、高可定制性,、與生物材料的兼容性以及一步法的制造過程,，這些優(yōu)勢使新型復(fù)雜MN的制造成為可能，并提高在各種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的效果,。在臨床環(huán)境中,，透皮應(yīng)用MN所面臨的一個困難是，必須確保MN在完全溶解前一直插在皮膚中,，微成型作為大規(guī)模制造MN最常用方法,，無法滿足患者不同皮膚狀況或體表輪廓。因此,，3D打印將是更好的選擇,。除了透皮給藥，3D打印MN還可用于向其他組織,、器官和損傷部位非透皮給藥,。除小分子藥物外，MNs還可用于遞送生物制品,，尤其是大分子,，從而為疫苗接種和治療需要復(fù)雜療法（如蛋白質(zhì)、基因,、藥物和金屬離子聯(lián)合療法）的復(fù)雜疾病提供可行的選擇,。除了遞送，3D打印制造的MNs還可用于皮膚組織活檢或細(xì)胞應(yīng)用,�,？傊�，在這些需要精確控制和改變穿透深度以及機(jī)械性能的高敏感領(lǐng)域,，3D打印制造的MN將變得越來越有吸引力,。3D打印技術(shù)在制造MN方面的應(yīng)用尚處于起步階段，大多數(shù)創(chuàng)新仍處于研究或臨床前水平,。但該技術(shù)具有傳統(tǒng)方法無法實(shí)現(xiàn)的高度個體化,、可定制性和高分辨率，未來有望促進(jìn)治療,、診斷和醫(yī)美領(lǐng)域的發(fā)展,。

文章來源：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.09.022