廈門大學(xué)陳鷺劍與胡學(xué)佳課題組《CEJ》：基于3D打印的聲響應(yīng)微針用于智能藥物遞送

來源：摩方高精密

在個(gè)性化醫(yī)療的需求中,，便捷安全的微針給藥技術(shù)在近些年快速發(fā)展,，其能夠極大提升醫(yī)療體驗(yàn)，降低成本,，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用實(shí)踐,。而不同場景往往需要不同的給藥配置，特別是對于急性疾病,，快速響應(yīng)的給藥具有重要意義，這也對傳統(tǒng)基于溶解釋放等被動(dòng)式微針提出了挑戰(zhàn),。

近日廈門大學(xué)陳鷺劍教授與胡學(xué)佳助理教授提出一種新型的主動(dòng)藥物遞送機(jī)制,，團(tuán)隊(duì)在聲學(xué)與微結(jié)構(gòu)相互作用機(jī)理研究基礎(chǔ)上，提出利用PZT在微針針尖誘導(dǎo)渦流,，產(chǎn)生微泵效應(yīng),，并通過貼片的集成設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)智能的按需藥物釋放,。相關(guān)研究以題為：“On-demand transdermal drug delivery platform based on wearable acoustic microneedle array ”發(fā)表在《Chemical Engineering Journal》期刊上,。

該研究提出的智能的聲響應(yīng)藥物釋放微針如圖1所示，該可穿戴器件包括一個(gè)PZT驅(qū)動(dòng)電路,，PZT貼片和空心微針,，并通過藍(lán)牙與手機(jī)交互，通過預(yù)先設(shè)定程序或者實(shí)時(shí)調(diào)控,，能夠控制PZT產(chǎn)生聲波信號,，并驅(qū)動(dòng)特殊設(shè)計(jì)的針尖尖端產(chǎn)生高頻振動(dòng)。這種振動(dòng)在針尖產(chǎn)生了能量耗散并制造渦流效應(yīng),，其能夠?qū)⑨槂?nèi)藥物主動(dòng)向外泵送。而通過程序控制的聲波信號強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間調(diào)制,，能夠?qū)崿F(xiàn)較為精準(zhǔn)的藥物遞送,。其中如圖2所示，該空心微針使用了摩方精密公司的nanoArch®S130高精度3D打印機(jī)制造,，該陣列由10×10個(gè)微針單元組成,，每個(gè)單元高1000微米。SEM圖表明,，打印的器件具有較高的精度,，保證了針尖的銳度以及均一性（圖2a），從而針尖可在聲學(xué)驅(qū)動(dòng)下產(chǎn)生較強(qiáng)渦流效應(yīng),。此外，對該打印的微針的性能測試也表明,，該光敏樹脂材料具有較高的強(qiáng)度,，從而保證良好的刺入性能，且能避免體內(nèi)折斷風(fēng)險(xiǎn),。

圖1.聲學(xué)響應(yīng)智能微針示意圖,。

圖2. 3D打印的空心微針陣列。（a）微針陣列SEM圖,。（b）微針力學(xué)性能測試示意圖,。（c-d）微針單個(gè)針尖力學(xué)測試數(shù)據(jù),，及對應(yīng)微針形變圖,。

在圖3中展示了通過有限元模擬以及染料模擬實(shí)驗(yàn)論證該針尖渦流的微泵效應(yīng)，模擬結(jié)果中箭頭展示了流場分布,，顏色圖繪制了聲場能量梯度,，實(shí)驗(yàn)中聲學(xué)信號設(shè)置為34KHz，幅度為40Vpp,， 實(shí)驗(yàn)與模擬結(jié)果能較好吻合,。而為了更好模擬在皮下的泵送效果，在圖3h中,，研究人員使用組織模擬凝膠驗(yàn)證藥物注入效果,，當(dāng)聲信號幅度設(shè)置在40Vpp左右時(shí)，可以看到熒光藥物能夠快速在凝膠中釋放并累積,。

圖3.聲學(xué)響應(yīng)的微針渦流效應(yīng)模擬與實(shí)驗(yàn)結(jié)果。（a-c）有限元模擬針尖渦流微泵效應(yīng),，在34Khz聲波激勵(lì)下,，針尖結(jié)構(gòu)附近產(chǎn)生兩個(gè)渦流區(qū)域，并產(chǎn)生自內(nèi)向外的相反渦流場,，引導(dǎo)內(nèi)部流體向外抽注。（d-e）使用模擬藥物驗(yàn)證聲學(xué)激勵(lì)的渦流與泵送效應(yīng),。（h）在凝膠中驗(yàn)證微針泵送能力,。

最后，研究團(tuán)隊(duì)論證了該器件應(yīng)用于小鼠進(jìn)行主動(dòng)藥物遞送的潛力,，微針中裝載10%熒光素鈉,，通過預(yù)先設(shè)定的程序釋放,，并實(shí)時(shí)進(jìn)行眼底熒光成像,。熒光素鈉作為眼底熒光素血管造影技術(shù)中常用的藥物，當(dāng)循環(huán)至眼底血管中時(shí),，能夠發(fā)出被觀察到的熒光,，從而通過記錄眼底熒光強(qiáng)度方便實(shí)時(shí)計(jì)算反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度。在圖4a-c中展示了該微針貼片在聲信號下作用的熱效應(yīng)以及撤去微針后皮膚的恢復(fù)情況,。而在圖4d-f則展示了在主動(dòng)聲波信號施加后眼底熒光變化,，通過控制聲波信號的時(shí)間與強(qiáng)度，能夠較為精準(zhǔn)的控制藥物釋放的時(shí)間以及藥物注射量,，從而滿足不同的給藥需求,。

圖4.（a）小鼠體內(nèi)的聲學(xué)主動(dòng)藥物遞送。（b）微針貼片區(qū)域在聲場信號施加情況下溫度變化,。（c）小鼠腹部微針針孔隨著時(shí)間推移快速愈合,。（d）使用微針注入熒光素鈉藥物，并記錄的小鼠眼底熒光圖,。（e-f）基于微針的單次與多次藥物注入情況下,，眼底熒光隨時(shí)間變化,，其中I.P.組為手動(dòng)皮下注射組。

該智能微針通過聲波耦合驅(qū)動(dòng)技術(shù),，提供一種精準(zhǔn)而有效的藥物遞送策略,，聲波相比于其他響應(yīng)技術(shù)具有易于集成、低成本且生物親和的優(yōu)勢,，方便進(jìn)行可穿戴設(shè)計(jì)和智能化控制,。此外針尖的聲波空化以及聲熱效應(yīng)具有促進(jìn)藥物在組織內(nèi)吸收的潛力。這些獨(dú)特優(yōu)勢也讓該技術(shù)在個(gè)性化醫(yī)療場景下展現(xiàn)出較大的應(yīng)用前景,。


論文信息：
Qian Wu, Chen Pan, Puhuan Shi, Lei Zou, Shiya Huang, Ningning Zhang, Sen-Sen Li, Qian Chen, Yi Yang, Lu-Jian Chen, * Xuejia Hu*. On-demand transdermal drug delivery platform based on wearable acoustic microneedle array. Chemical Engineering Journal. 2023, 477,147124.

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.147124