杭州電子科技大學(xué)生物制造研究所教授徐銘恩：生物3D打印是3D打印技術(shù)研究最前沿領(lǐng)域

5月29－31日,，由亞洲制造業(yè)協(xié)會(huì),、中國(guó)3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟、英國(guó)增材制造聯(lián)盟等單位共同主辦的2013年世界3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)大會(huì)在北京中國(guó)大飯店隆重舉行,。國(guó)內(nèi)外600多位代表出席會(huì)議,，就3D打印技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)、3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)化,、3D打印技術(shù)如何與傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)結(jié)合等議題展開討論,。

杭州電子科技大學(xué)生物制造研究所教授徐銘恩
　　以下為杭州電子科技大學(xué)生物制造研究所教授徐銘恩演講實(shí)錄：
　　所謂的生物3D打印，首先面向的問(wèn)題是生物醫(yī)學(xué)的問(wèn)題,，以三維設(shè)計(jì)模型為基礎(chǔ),，通過(guò)軟件分層離散和數(shù)控成型的方法，用3D打印的方法成型生物材料,，特別是細(xì)胞等材料的方法,，就叫生物3D打印。生物3D打印是3D打印技術(shù)研究最前沿的領(lǐng)域,，說(shuō)到生物3D打印還有一個(gè)概念叫生物制造,，這也是我國(guó)生物3D打印的前驅(qū)顏永年教授提出的一個(gè)概念，就是以3D打印為基礎(chǔ)的生物醫(yī)學(xué),，為制造技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用開辟了新的領(lǐng)域,。
　　為什么做生物3D打�,。课蚁朐诮裉斓摹秾�(duì)話》節(jié)目中已經(jīng)提到了一些,，我這里總結(jié)了一下,，有兩點(diǎn)，第一個(gè)是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模特別巨大,，這是2009年美國(guó)衛(wèi)生部做的一個(gè)調(diào)查,，2009年美國(guó)在醫(yī)療衛(wèi)生方面的開支達(dá)到2.5億美元，約占美國(guó)GDP的17.6%,，國(guó)民收入的40%,。美國(guó)衛(wèi)生部進(jìn)一步預(yù)測(cè)，到2018年美國(guó)在醫(yī)療方面的支出將達(dá)到GDP的20.3%,，所以這個(gè)領(lǐng)域非常巨大,。我想任何一個(gè)技術(shù)出來(lái)，有兩個(gè)最賺錢的領(lǐng)域,，一個(gè)就是醫(yī)學(xué),、一個(gè)就是軍事,。
　　第二點(diǎn),，生物3D打印在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用前景特別巨大。為什么呢,？因?yàn)樯��?D打印技術(shù)所具有的快速性,、準(zhǔn)確性，及擅長(zhǎng)制作復(fù)雜形狀實(shí)體的特性使它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用前景,。為什么,？每個(gè)人的身體構(gòu)造、病理狀況都存在特殊性和差異化,，當(dāng)3D打印與醫(yī)學(xué)影像建模,、與仿真技術(shù)結(jié)合之后，就能夠在人工假體,、植入體,、人工組織器官的制造方面產(chǎn)生巨大的推動(dòng)效應(yīng)。
　　下面,，我來(lái)講一下我們實(shí)驗(yàn)室在過(guò)去幾年在生物3D打印領(lǐng)域的研究和應(yīng)用,。第一個(gè)，我們來(lái)介紹細(xì)胞3D打印,。這是我們實(shí)驗(yàn)室的一個(gè)年輕的研究生,，他手里拿的是剛剛打印出來(lái)的肝單元的結(jié)構(gòu)。在組織器官三維模型指導(dǎo)下,，由3D打印機(jī)接受控制指令,，定位裝配或細(xì)胞材料單元,，制造組織或器官前體的新技術(shù)。我們看到,，圖上這些細(xì)胞自發(fā)的遷移,、擴(kuò)散、自組織,，重新形成了一個(gè)器官,，也就是說(shuō)如果我們能將細(xì)胞定位的放在我們所需要的位置上，那么我們就可以制造出我們所需要的器官,。
　　細(xì)胞3D打印技術(shù)經(jīng)歷了這么一個(gè)發(fā)展的歷程,，有很多大學(xué)，包括清華大學(xué),、Slemson大學(xué)都是這方面的先驅(qū)者,。這是第一種技術(shù)，叫Cell Printing技術(shù),，它的技術(shù)原理是將細(xì)胞打印在一層一層的特殊熱敏材料上,，打印完之后將材料疊加起來(lái)就得到我們需要的結(jié)構(gòu)，第一臺(tái)3D細(xì)胞打印機(jī)是由正常的打印機(jī)改的,，這是它的噴頭,，這是打印出來(lái)的結(jié)構(gòu)，由細(xì)胞組成,。這是3D Bioplotter,，是將細(xì)胞與瓊斯基復(fù)合材料共混，擠出成型在具有交聯(lián)劑的底板上,，層層疊加,。這個(gè)是孫偉教授做的平臺(tái)，集成了基于氣動(dòng)使能連續(xù)擠出成型3個(gè)噴頭,，打印一層噴射一次交聯(lián)劑,，可以進(jìn)行藥物毒性試驗(yàn)的肝單元結(jié)構(gòu)。這個(gè)是清華大學(xué)的細(xì)胞組裝技術(shù),，它是將細(xì)胞與水凝較材料共混,，擠出成型在低溫成型腔內(nèi)。
　　細(xì)胞3D打印的應(yīng)用領(lǐng)域有這么幾個(gè),，第一個(gè)是實(shí)驗(yàn)室的領(lǐng)域,，它可以為再生醫(yī)學(xué)、組織工程,、干細(xì)胞,、癌癥等等領(lǐng)域提供非常好的一個(gè)研究工具。我們?cè)诟�一些學(xué)者聊的時(shí)候,，甚至認(rèn)為它可以做到像PCR技術(shù)和膜片鉗技術(shù)的推動(dòng)作用,，由于它的這樣一個(gè)推動(dòng)作用,，獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。第二個(gè)可以為構(gòu)建和修復(fù)組織器官提供新的臨床醫(yī)學(xué)技術(shù),，第三是開發(fā)全新的高成功率的技術(shù),，這個(gè)市場(chǎng)也是非常巨大的。這是我們前段時(shí)間做的人工肝單元的3D打印,，因?yàn)槲覀兇蛴『眠@個(gè)結(jié)構(gòu)后,，并不知道內(nèi)部設(shè)計(jì)的通道是否通暢，我們建立了全新的一套3D成型系統(tǒng),。我們可以看到,，我們所構(gòu)建的這項(xiàng)通道有沒(méi)有產(chǎn)生。這個(gè)是我們細(xì)胞培養(yǎng)兩周之后所看到的細(xì)胞在這個(gè)結(jié)構(gòu)內(nèi)生長(zhǎng)非常良好,，而且我們要構(gòu)建的通道也形成了,。這個(gè)是我們開發(fā)的一臺(tái)專門用來(lái)進(jìn)行肝臟肝單元培養(yǎng)的設(shè)備，它可以控制溫度,、流量等等這些參數(shù),，這個(gè)也是組織工程中非常重要的一個(gè)東西，就是這個(gè)生物反應(yīng)器,。這個(gè)是我們對(duì)肝臟做的大概持續(xù)8周的肝功能檢測(cè),，可以看到，在我們的這個(gè)結(jié)構(gòu)里,，肝臟功能維持得非常好,。這是我們另外的一些嘗試做的人工組織器官的工作,，這是3D打印細(xì)胞的軟骨組織,，這是我們細(xì)胞3D打印的皮膚組織，都是用相應(yīng)的皮膚或者軟骨細(xì)胞來(lái)打印的,。
第二個(gè),，除了做人工的組織器官以外，細(xì)胞3D打印技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用也是非常廣泛的,。這是一個(gè)數(shù)據(jù),，這是2011年美國(guó)制藥工業(yè)協(xié)會(huì)新藥研發(fā)投入，大概是674億美元,，而其中光輝瑞一家就投資了94億美元,，一年這樣投下去能產(chǎn)生幾個(gè)藥呢？大概0.5個(gè)藥還不到,，這幾年真正原創(chuàng)型新藥的產(chǎn)生速度很慢,，大概只有2—3個(gè)，有3個(gè)已經(jīng)很不錯(cuò)了,。所以說(shuō),，藥物的開發(fā)產(chǎn)業(yè)是一個(gè)投入非常大,，但是成功率很低的產(chǎn)業(yè)。原因是什么呢,？這是一個(gè)典型的藥物篩選圖,，我們可以看到，首先,，進(jìn)行的一個(gè)叫做高通量的篩選,，高通量篩選是基于什么呢？基于蛋白質(zhì)和單細(xì)胞水平的,，然后,，當(dāng)高通量篩選完后，我們篩選出一些所謂的候選藥物,，然后進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn),。在動(dòng)物試驗(yàn)中，我們有發(fā)現(xiàn)一萬(wàn)個(gè)化合物,，篩選出一百個(gè)候選物,，可能在動(dòng)物試驗(yàn)中只有一個(gè)有效果，等的它到了人體以后,，一個(gè)都沒(méi)有了,，原因是什么？是因?yàn)檫@里有一個(gè)缺口,，什么缺口,？在單細(xì)胞、蛋白質(zhì)以及動(dòng)物之間,，缺乏一個(gè)中間過(guò)渡階段的篩選,。我們知道，人內(nèi)部的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)是很復(fù)雜的,，單個(gè)蛋白質(zhì)的增加或降低,，并不能說(shuō)明這個(gè)化合對(duì)人體有什么效果，有的時(shí)候可能效果是完全截然相反的,。所以說(shuō),，我們認(rèn)為如果用3D打印技術(shù)構(gòu)建人工的組織器官，這個(gè)東西可以用來(lái)進(jìn)行藥物的篩選,。
　　這是我們做的一部分工作,，這是我們用細(xì)胞3D打印技術(shù)打印了一個(gè)代謝綜合癥的模型，包括糖尿病,、肥胖,、高血壓、高血脂,、心肌梗塞一系列的疾病,。大概人口死亡的40%以上是死于代謝綜合癥,，正因?yàn)檫@個(gè)病那么重要，所以我們?cè)隗w外構(gòu)建了一個(gè)代謝綜合癥的模型,，這是一個(gè)體內(nèi)調(diào)控系統(tǒng)的結(jié)構(gòu),，我們?cè)隗w外構(gòu)建了一個(gè)這樣的結(jié)構(gòu)。這是我們構(gòu)建的細(xì)胞打印獲得的能量代謝的系統(tǒng)模型圖,，可以看到細(xì)胞在里面的生長(zhǎng)非常良好,，我們把人類的胰島細(xì)胞也放在這個(gè)結(jié)構(gòu)中，形成了一個(gè)我們所需要的有通訊的三維模型,。這是我們模型做的一些結(jié)果,，可以看到，在這個(gè)模型中,，人類的胰島素的分泌跟我們的基體的分泌是非常一致的,，而且在長(zhǎng)時(shí)間的葡萄牙的刺激之后，相當(dāng)于是仿著我們?nèi)梭w糖尿病的病理,，我們可以發(fā)現(xiàn),，分泌峰降低而且延遲。這是我們對(duì)相關(guān)的葡萄牙代謝,、脂肪酸代謝,，以及脂肪細(xì)胞分泌素的研究，相對(duì)于傳統(tǒng)的模型,，這個(gè)更接近體內(nèi)的真情況,。
　　除此以外，我們還做了細(xì)胞芯片的工作,，這是我們?cè)O(shè)計(jì)的細(xì)胞芯片,，現(xiàn)在的芯片加工工藝，可以在細(xì)胞上加工各種芯片傳感器,。雖然我們可以做出這樣的復(fù)雜的結(jié)構(gòu)來(lái),，但是目前來(lái)說(shuō)，在往上面放細(xì)胞的過(guò)程中,，有點(diǎn)像是一個(gè)撒種子的時(shí)候，就這樣盲目地撒下去,，哪里有,、哪里沒(méi)有，并不能控制,，所以我們做的工作就是細(xì)胞三維打印技術(shù),，在芯片上打印細(xì)胞，這是我們做的一部分工作,，在不同位置打印不同的細(xì)胞,，圖上這個(gè)我們打印的是心肌細(xì)胞,，這兩個(gè)刺激點(diǎn)產(chǎn)生刺激，心肌會(huì)產(chǎn)生一個(gè)動(dòng)作電位的傳遞,，其他我們測(cè)的是一種腎上腺素來(lái)源的細(xì)胞,，這些細(xì)胞的工作，它們的增值都能夠被芯片同步檢測(cè)到,。
　　這是我們后來(lái)跟一個(gè)杭州細(xì)胞芯片公司合作的一個(gè)芯片,，到后來(lái)，我們做下去之后,，放棄了其他的傳感器,，只用一種IDA的傳感器。但是每個(gè)位置都能夠打印上不同的細(xì)胞,，這就允許我們同步檢測(cè),，在同一種物理因子或者化學(xué)因子刺激下，不同細(xì)胞的不同生理反應(yīng),。這是我們當(dāng)時(shí)做的研究,，我們用這種方式非常準(zhǔn)確地進(jìn)行了腫瘤藥物的篩選，而且這個(gè)篩選過(guò)程中同時(shí)做到兩件事情,，第一個(gè),，我們把最有效的藥物篩選出來(lái)，第二個(gè),，我們把毒副作用最小的藥物也篩選出來(lái),。在這個(gè)系統(tǒng)中，我們可以同步做到這兩點(diǎn),。
　　第二部分是組織工程支架和植入物的3D打印,。在美國(guó)，骨植入修復(fù)材料市場(chǎng)每年超過(guò)200億美元,，這是一個(gè)個(gè)性化骨組織工程支架的工程,，首先是3D數(shù)據(jù)的獲取，在獲取之后,，是3D數(shù)據(jù)的處理,，包括3D模型的建立，包括一個(gè)有限源的分析,，根據(jù)有限源分析的結(jié)構(gòu)和受力類型,，我們可以對(duì)材料的不同部位進(jìn)行一個(gè)復(fù)制，最后在打印過(guò)程中可以采取不同的編制方法,，從而用最少的材料達(dá)到最大的機(jī)械強(qiáng)度,。
這是一臺(tái)打印的設(shè)備，是清華大學(xué)一套低溫沉積系統(tǒng)，這是我們做的一些結(jié)構(gòu),。這個(gè)是我們用骨支架材料做的生物學(xué)的檢測(cè),，我們給它種上了一種干細(xì)胞，經(jīng)過(guò)幾周培養(yǎng)之后,，我們發(fā)現(xiàn)骨膠原的分泌非常的旺盛,，而且出現(xiàn)了鈣結(jié)節(jié)。這是我們做的動(dòng)物試驗(yàn),，可以看到,，我們的支架是有孔的，每一個(gè)孔里面都長(zhǎng)進(jìn)去一到兩根血管,，這在骨組織工程上是非常重要的,，所以說(shuō)，在12周后,，可以看到我們的材料全部降解了,，而且形成了大量的軟骨，而且骨細(xì)胞還在快速的增殖,，這是我們對(duì)于植入的骨支架的研究,。當(dāng)然，這部分研究剛剛開始,，我們還嘗試在個(gè)性化的假體的3D打印,。
　　這是參加殘疾人運(yùn)動(dòng)會(huì)一個(gè)很有名的運(yùn)動(dòng)員，他的旁邊有一假肢,，在我國(guó),，肢體殘疾人有800多萬(wàn)，至少有70萬(wàn)需要安裝假肢,，假肢結(jié)構(gòu)和外形的設(shè)計(jì)制造都直接影響多患者使用假體的舒適度和功能,。目前，美國(guó)一家公司提供的假肢大概是5000美元一個(gè),。
這是我們的工作,，和一個(gè)研制機(jī)械手的教授合作的，我們做了一個(gè)機(jī)械手,，這個(gè)機(jī)械手有很好的力量控制和空間多維度的力量控制,，但是機(jī)械手還是需要跟人的真手有一個(gè)非常好的接受腔。
　　第四個(gè)工作是手術(shù)器械的3D打印,，齒科手術(shù)模板,，這是一個(gè)種牙的過(guò)程，在螺釘打進(jìn)去的過(guò)程中需要避開旁邊的血管和神經(jīng),，以前得靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來(lái)完成，我們可以用3D打印技術(shù)做一個(gè)模型，只要放到病人的嘴巴里面,，根據(jù)那些孔你打下去,，位置就對(duì)了。
　　最后,，我們最近還做了一個(gè)下顎修復(fù)手術(shù)的模板,。這是猴子的下顎修復(fù)手術(shù)，我們打印了模板之后,，就可以做相應(yīng)的加工,。來(lái)自中國(guó)3d打印聯(lián)盟