劉晶：從備案注冊干細(xì)胞臨床研究中展望生物3D打印干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床化道路

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中英再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究中心、干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu),、國家發(fā)改委國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室。 演講的主題是：從備案注冊干細(xì)胞臨床研究中展望生物3D打印干細(xì)胞產(chǎn)品的臨床化道路,。

    劉晶：尊敬的各位專家,，杭州經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)的各位領(lǐng)導(dǎo)，大家早上好，首先感謝捷諾飛給我這一次機(jī)會到這里來跟大家一起學(xué)習(xí),。
    剛才付老師說了,，由于他們的院士努力，所以中國在2015年12月份才打開了干細(xì)胞臨床研究的這條路,，我恰恰是受益者,，我們是第一批拿到這樣一個機(jī)構(gòu)，所以在此也請允許我向付小兵和為這個事做出努力的老師們感謝,。
    從醫(yī)生的角度跟大家分享一下,，做3D打印是一組研究。但是這個事還是蠻有意思的,，因?yàn)槲覀冏龈杉?xì)胞我們是想做組織工程,，1988年提出生物打印概念的時候，大家可以看最新從人體先分離細(xì)胞,，然后再體外擴(kuò)增,，最后和生物握手結(jié)合，對于再構(gòu)建出那么多的組織,。
    從這里看它的核心無非是材料和細(xì)胞,，在技術(shù)的結(jié)合下形成了我們的成品。3D打印不管是從哪個方面講,，無外乎解決一個怎么樣在打的過程細(xì)胞是活著,，二是細(xì)胞怎么樣和我們原有的組織有一樣的形態(tài)，第三個是發(fā)揮它組織功能的特征,，最后發(fā)揮它的功能,。
    國家政策的扶持，我們也注意到了在十三五的生物創(chuàng)新中,，有大量的關(guān)于3D項(xiàng)目的支撐,，這些也是我們大家坐在這兒今天做這個事的原因。這兩年我們注意到有這么幾個事：一個是個體化解剖根形種植體,，已經(jīng)完成了相關(guān)的臨床的研究,，動物實(shí)驗(yàn)。后面有一句話,，正計劃準(zhǔn)備進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn),。然后3D生物打印的血管也提出了動物的存活率100%，后面都有一句話,，正準(zhǔn)備進(jìn)入臨床研究,。怎么樣進(jìn)入呢？黃院長說,，進(jìn)入臨床研究多難�,。渴紫鹊冕t(yī)院同意用,，然后得有個制度和體系支持,。后來我想把我們的干細(xì)胞臨床研究這個事跟大家分享一下，看看能否從這個事中得到一點(diǎn)啟發(fā),，讓大家少走一些彎路,。
    我們拿到機(jī)構(gòu)以后，很多企業(yè)里合作,，合作的時候就發(fā)現(xiàn)有幾個事突破不了,。第一個問題是我們要求我們的醫(yī)院的，比如說某一個科的學(xué)術(shù)帶頭人跟企業(yè)合作,，比如說作臨床項(xiàng)目,，就要求他們此前有漫長的很好的共同研究的過，它要求項(xiàng)目負(fù)責(zé)人,，就要有很好的科學(xué)研究結(jié)果,，這些很難滿足，很多都是線搭在一起的,。第二個,，企業(yè)拿一個細(xì)胞來說我有一個標(biāo)準(zhǔn)，但是按照衛(wèi)計委的要求,，必須有醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn),，這個檢驗(yàn)是醫(yī)院一條一條做的，企業(yè)拿不來,，因?yàn)槠髽I(yè)的送來的細(xì)胞,，我們做一個真菌實(shí)驗(yàn)要14天，14天之后不行了,。然后做聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室,，你把實(shí)驗(yàn)室做到醫(yī)院，你在醫(yī)院具備了,，就不用出廠了,，這一個標(biāo)準(zhǔn)就解決了。
    干細(xì)胞臨床研究的歷程挺難的,，2009年有一個第三類技術(shù)管理,，我們拿到省給的第三類技術(shù)，也就是臍帶血細(xì)胞的許可證,，在這個許可證我們做了一個研究,。到2012年出現(xiàn)的自查自糾，后面點(diǎn)名要企業(yè),，后來一直到2015年8月份才出了一個干細(xì)胞的研究變化,，在這個原則下，它就提出了兩條，以一個首先開展干細(xì)胞臨床研究,，一定是在一個機(jī)構(gòu)內(nèi),。二個在機(jī)構(gòu)內(nèi)還要有項(xiàng)目備案，我們很有幸在第一批30家機(jī)構(gòu)里面進(jìn)去了,，第二個在2017年1月份,，國家首批了6個注冊的項(xiàng)目，在這6個注冊項(xiàng)目里面有一個是我承擔(dān)的,，是神經(jīng)干細(xì)胞治療小兒腦癱,。同步也要做NAH的注冊，大家說了,，為什么那么多申請的只有30家,，為什么那么多申請，首批才注冊了6個,。這個是很難的,，出了很多的管理制度，在這個制度下,，突破了我們原有的科學(xué)和研究,。
    比如說臨床項(xiàng)目的臨床研究，它的上位法是藥品法它要求你按照藥品做很多的研究,，但是很多科學(xué)家提出來的都是我的信號,，轉(zhuǎn)法，就是不符合藥物的檢測標(biāo)準(zhǔn),。
    開展干細(xì)胞臨床研究的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備七項(xiàng)條件：
    一是三級甲等醫(yī)院,。
    二是依法獲得相關(guān)專業(yè)的藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格。
    三是具有較強(qiáng)的醫(yī)療,、教學(xué)和科研綜合能力,。
    四是具備完整的干細(xì)胞質(zhì)量控制條件和全面的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量管理體系和和獨(dú)立的干細(xì)胞臨床研究質(zhì)量保證部門。建立干細(xì)胞制劑質(zhì)量受權(quán)人制度,；具有完整的干細(xì)胞制劑制備和臨床研究全過程質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)的文件,，具有干細(xì)胞臨床研究審計體系。
    五是干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和制劑質(zhì)量授權(quán)人須有正高級專業(yè)技術(shù)支撐,，主要研究人員經(jīng)過藥物臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn),。
    六是具有與所開展干細(xì)胞臨床研究相適應(yīng)的學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會。
    七是具有防范干細(xì)胞臨床研究風(fēng)險的管理機(jī)制和處理不良反應(yīng),、事件的措施,。
    （圖示）這個是正好回國的時候，我是和劍橋合作的,，當(dāng)時把臨床和研究放在一起,，這1400平方米都是按照標(biāo)準(zhǔn)來的,，在這個體系下我們設(shè)計了一個短距離的，我們的觀點(diǎn)是各個分區(qū)符合條件,，比如說要做干細(xì)胞配型,，你就要有臨床PCI，如果干細(xì)胞作為制劑,，你要符合制藥的和制劑的標(biāo)準(zhǔn)，那么手術(shù)的移植,，那就百級進(jìn)化手術(shù)室,，最后來設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，就收到ISO的生物工程全書里面了,。
    因?yàn)檫@個我們后來也主持了中美,、中德、中英的合作項(xiàng)目,，這個是一個完備的制備體系下我們做的整個流程的研究手術(shù)室,，還要有機(jī)構(gòu)的管理體系的文件，這個體系文件我們大概在6月份要出一本書,，就是干細(xì)胞臨床研究的管理體系,，26萬字，它是非常的煩瑣,，每一個都要有很多的表格,，這個是衛(wèi)計委和食藥監(jiān)局備案材料的要求，第六條到第九條對于醫(yī)院來講是特別的難達(dá)到的,，但是企業(yè)達(dá)到的這個到備案項(xiàng)目和機(jī)構(gòu)的時候,，又沒有辦法跟醫(yī)院的結(jié)合。還有一個就是臨床前沿研究,，細(xì)胞水平和動物實(shí)驗(yàn)的安評,，安評要求具有安評資格的做認(rèn)可的安評，而不是我們自己做的滲度性,、干度性,、免疫性，不是這樣的,。再后面是完整的臨床研究的方案等等,。
    我想通過這個生物3D打印進(jìn)入臨床研究，它給我們什么樣的思考,？
    干細(xì)胞最后糾結(jié)了很多年,，是技術(shù)還是產(chǎn)品，最后出來一個它是藥品,。所以后面所有的都按照藥品走,，那么3D生物打印是按照什么走呢,？是藥品、器械,、材料,，這個是它最新定位的問題。
    第二個在干細(xì)胞上最后先提出了一個機(jī)構(gòu),，后面又有一個項(xiàng)目,，將來我們的3D打印產(chǎn)品會不會走機(jī)構(gòu)項(xiàng)目相聯(lián)合的道路。
    第三塊 企業(yè)和醫(yī)院之間合作是確實(shí)是往前沿,，能否有一種體系,，在這種備案和注冊體系下，醫(yī)院的主體責(zé)任,，把企業(yè)和合作的疾病的相關(guān)的單位組建一個醫(yī)研體的聯(lián)盟,，在我們研發(fā)的時候，大家介入進(jìn)來做相關(guān)的研究,。

    第一個就是我們現(xiàn)在想了干細(xì)胞它是機(jī)構(gòu),，大家剛才講了，3D生物打印的產(chǎn)品更多的是干細(xì)胞和材料的結(jié)合,，首先一個前提條件它應(yīng)該符合干細(xì)胞的條件,，首先它可能得做干細(xì)胞，在這個基礎(chǔ)上它做相關(guān)的材料學(xué)的研究,，這個條件不會賜予我們剛才說的干細(xì)胞臨床機(jī)構(gòu)研究的資質(zhì),。這里面需要藥物臨床實(shí)驗(yàn)、醫(yī)療器械,、醫(yī)療材料臨床實(shí)驗(yàn)的資質(zhì),，具備干細(xì)胞機(jī)構(gòu)的資質(zhì)，以及它已經(jīng)建立了完善的質(zhì)量控制體系,。另外就是它要有相關(guān)的技術(shù)能力和科研能力,。
    第二個2017年5月4日的時候，國務(wù)院修改了醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例,，今后我想這個體系下肯定會發(fā)展得更快,，而且會有更寬松的一個可能性。 二是要有一個堅實(shí)的合作的基礎(chǔ),，這個研發(fā)應(yīng)該是前沿的,，你把研發(fā)的機(jī)構(gòu)或者是相關(guān)的用于臨床的，可不可以把它設(shè)到醫(yī)院里面去,，在醫(yī)院的百級里面做的加工和操作它可以以技術(shù)進(jìn)入產(chǎn)品研究,，對于我來說產(chǎn)品進(jìn)來特別的困難，因?yàn)楫a(chǎn)品沒有食藥監(jiān)局的許可證,，相當(dāng)于所有的責(zé)任是我醫(yī)院承擔(dān)的,，如果作為技術(shù)是可以調(diào)控的,，所以說能否把它前沿作為基礎(chǔ)，當(dāng)然這里要解決3D打印產(chǎn)品的制備地點(diǎn),，格局,、潔凈度等等，什么工藝穩(wěn)定性,、SOP,，這都是我們和干細(xì)胞中得到的啟發(fā)。
    第三,，我們研究產(chǎn)品的時候是做了什么,？干細(xì)胞上位法是藥品，那你按照藥品法,；如果說3D生物打印是器械或者說起來,，能否說提前按照這個做一個預(yù)估,，形成3D生物打印的產(chǎn)品,，這個過程中主要保證它打印產(chǎn)品的記錄都非常的重要。
    還有一個關(guān)鍵點(diǎn)就是第三方的檢驗(yàn),，現(xiàn)在我們國家認(rèn)可的就是中檢院,，所以現(xiàn)在這一次申請項(xiàng)目的時候，要求大家都中檢院的檢驗(yàn)報告,，這就難了,，它的服務(wù)能力有限，排不上隊(duì),。所以現(xiàn)在申請項(xiàng)目的時候都快哭了,，拿不到。所以能否提前來做這個事呢,？還有就是臨床學(xué)的研究,，你在類型等等方面，我們要做的臨床前后的產(chǎn)品一致的,。這個臨床前研究就要針對現(xiàn)狀等等做一個完整的符合申請臨床藥品或者說制劑的研究,。
    臨床研究這個地方每次都提機(jī)構(gòu)責(zé)任主體，什么叫責(zé)任主體,？衛(wèi)計委說了,，你只要用干細(xì)胞，出了任何的問題是醫(yī)院的事,，你醫(yī)院再和企業(yè)溝通,。這就是為什么各個醫(yī)院都很積極，但是在推動項(xiàng)目上我們?yōu)槭裁茨敲吹闹?jǐn)慎呢,？因?yàn)樨?zé)任主體在醫(yī)院,，我對醫(yī)院做的是放心的,，但是對于企業(yè)直接拿來用的敢嗎？不敢,。假如說現(xiàn)在出的一個重大的醫(yī)療事故,，最低的限度是200萬。
    當(dāng)然這里面我們往下講,，責(zé)任主體你要選好這個醫(yī)院,，你想醫(yī)院要責(zé)任主體拿干細(xì)胞講，你哪能是一般的呢,？你要有專項(xiàng)服務(wù)組,，發(fā)揮你的聯(lián)動機(jī)制，這里面你要把醫(yī)務(wù)部,、院感辦,、科研部都合到一起才能做這個事。所以剛才溫州醫(yī)科大學(xué)的一個主任找我,，他說他們也想辦機(jī)構(gòu),。我說你一定要把院長給動員起來，這個是院長的工程,，不然的話沒有辦法,。
    第二個我們做干細(xì)胞的，將來3D打印的可能也得也質(zhì)量控制體系,。還有一個保險,，這個保險談得也很艱難，我們沒有針對干細(xì)胞臨床研究的保險,，我是因?yàn)楣茇攧?wù),，所以我把我們干細(xì)胞臨床研究的保險和我們醫(yī)院的保險兩個結(jié)合起來談，才談下來干細(xì)胞研究臨床的保險,，非常的困難,。
    當(dāng)然我想后續(xù)也有一個標(biāo)準(zhǔn)，這很關(guān)鍵,，從質(zhì)量檢驗(yàn)到放行檢驗(yàn),，一定爭取想辦法把出廠的檢驗(yàn)和醫(yī)院的放行檢驗(yàn)結(jié)二合一，這個能夠?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)化,。我們現(xiàn)在很多企業(yè)到醫(yī)院合作,，都是這兩個放行檢驗(yàn)周期的問題。
    從我們醫(yī)院的角度,，現(xiàn)在3D打印實(shí)現(xiàn)了什么呢,？
    第一個是個體化實(shí)體模型手術(shù)規(guī)劃，這件事實(shí)現(xiàn)了,。
    第二個是部分內(nèi)植入,，個體化主要是把VA3D技術(shù)聯(lián)合起來,，術(shù)前的時候結(jié)合給它做模型，用于指導(dǎo)手術(shù),，這個醫(yī)院做了,，而且也成立了聯(lián)合的實(shí)驗(yàn)室，通過影像評估來做,。
    第三個是有一部分三維打印的植入體,，就是不規(guī)則的損傷，顱骨,，比如說另外整形美容下頜骨,。但是我跟黃院長講的是一樣，這個沒有物價,，為什么,？因?yàn)樗�同屬于新技術(shù)，新材料,，在各個地方的物價都受到了限制,，所以后續(xù)這部分能開，但是挺難的,。
    最后我想3D打印未來有無限的可能,，我們有功能性膀胱,、血管,、皮膚等等，他們期待著臨床研究,。從臨床醫(yī)院的角度,，我們也期待著科學(xué)家的成果能夠進(jìn)入到醫(yī)院，但是這個過程需要我們大家坐下來好好的討論,，醫(yī)生提醫(yī)生的想法,，研究者提研究者的想法，讓我們在研究的階段就是契合的,，不要等這產(chǎn)品出來再來討論它的應(yīng)用問題,，這個是我們作為臨床醫(yī)院能夠給各位科學(xué)家們所提供的一點(diǎn)點(diǎn)的轉(zhuǎn)化中的可能性的。
    謝謝大家,！

嘉賓：這個東西是管理,，我們會參與到制度的改革中去,，這幾年我參與干細(xì)胞還有生物材料，國家有生物材料的委員會,，干細(xì)胞也有干細(xì)胞臨床研究的專項(xiàng),，我們這兩天都在里面,。我們是向科學(xué)技術(shù)的角度盡我們的責(zé)任，推動國家在這方面的改革,。干細(xì)胞從過去嚴(yán)格的控制到現(xiàn)在的開放是一個進(jìn)步,，今天早上跟許總談的，干細(xì)胞過去臨床研究的結(jié)果就是結(jié)果,。后來我了解到它是這樣的,，過去是科教司管臨床研究，現(xiàn)在和醫(yī)政司溝通了,，臨床研究的結(jié)果可以作為藥品申購結(jié)果的基礎(chǔ),。我估計第二步的開發(fā)，干細(xì)胞是技術(shù)和產(chǎn)品,，最終是藥品去管理,，比如說藥品深化的基礎(chǔ)要有臨床的研究，如果說沒有研究就是技術(shù),，我個人贊成先是一個技術(shù),，解決一些疾病的效果的問題，然后安全性以后,，再轉(zhuǎn)到藥品去做,。
    生物材料這一塊是這樣的，我總的得感覺“十三五”是一個基于,，更重要的是基礎(chǔ)也好,，我們有大量的基礎(chǔ)、方法,、原理,。我當(dāng)時講，“十三五”能否工程化產(chǎn)品,、材料,、包括干細(xì)胞達(dá)到個大規(guī)模的應(yīng)用，這個是我們的一個設(shè)想,。
    第二個如果從政治上允許的話,，我想這些意見大家要認(rèn)可的話，通過院士建議的形式可以建言,，批不批是他們的責(zé)任,，我們我要建言。
   
    主持人：沒有創(chuàng)新的研究是瞎做,，沒有轉(zhuǎn)化的研究是白做,，我們的研究怎么樣得到臨床和社會的認(rèn)可是一個很大的問題。我從打印模型到打印導(dǎo)管，到打印金屬的植入或者說其他材料的植入,，到最后深入的植入,，國家也很頭疼，一放就亂,，一抓就死,。就從模型最簡單的來說，我們打印出來以后給了臨床醫(yī)生,，臨床醫(yī)生做完以后出問題,，肯定病人找的是醫(yī)生，不會說哪個找模型了,。所以引發(fā)了很多的思考,，我正好是受衛(wèi)計委的邀請，專門做一個中國醫(yī)學(xué)3D打印的進(jìn)展和監(jiān)管的建議,，所以等一下各位如果有這個方面的想法,，可以直接找我，也可以聯(lián)系徐院長,。我們不斷的呼吁它有這個聲音,，他聽到聲音，可能衛(wèi)計委會做一些改變,。將來通過院士這條渠道到人大或者說其他的地方去,，這可能是一個比較實(shí)際的路。我也希望我們這個領(lǐng)域的做了以后,，真正得到社會的認(rèn)可,。還是請劉晶教授講講，簡單的講注冊,，最后使我們的研究,，使我們的臨床用藥更有效果,。
   
    劉晶：醫(yī)院已經(jīng)向大家打開大門了,，以前大家跟醫(yī)院做新技術(shù)是非常的難，從去年開始這個門已經(jīng)打開了,，但是對于醫(yī)院來說,，產(chǎn)品進(jìn)入醫(yī)院是非常的困難，產(chǎn)品一定是很多的醫(yī)療的許可證的,，如果說這個產(chǎn)品沒有成熟,，以它進(jìn)到醫(yī)院去做地這個路非常的。現(xiàn)在醫(yī)生和研究團(tuán)隊(duì)在自己的知識產(chǎn)權(quán)結(jié)果上做有效的和有限的臨床研究,，如果說各個企業(yè)希望進(jìn)入到臨床轉(zhuǎn)化,，我希望在做自己大的平臺的時候，一定要走到醫(yī)院里面去我希望合作，即使有產(chǎn)生和技術(shù)進(jìn)入醫(yī)院,，通過這個事也要賦予一個醫(yī)院的團(tuán)隊(duì),，如果只是產(chǎn)品，對醫(yī)院來說意義不大,。
   
    陳教授：我也是做材料的,，剛才聽了付小兵和劉晶的報告，給我的啟發(fā)非常的大,。我們材料學(xué)的背景對于再生醫(yī)學(xué)和開發(fā)這樣的進(jìn)醫(yī)院的產(chǎn)品都非常的陌生,。實(shí)際上我們提了很多的東西，首先我想材料這方面,，我有很多的的思考,，覺得業(yè)面臨這很多的困難。根據(jù)2002年美國一個大學(xué)的教授把生物學(xué)材料分的三代,，第一代生物材料面臨的問題是和活體難以結(jié)合,，這個是我們材料學(xué)無法克服的問題。最后我們和醫(yī)學(xué)教授不斷的交流溝通,，后來發(fā)現(xiàn)是異物材料不接受了,。第二個是以生物活性陶瓷，解決了結(jié)合的問題,，但是這個結(jié)合還是一個界面的結(jié)合,，不能呼應(yīng)組織再生，不是到了兩千年以后,，大家集中精力攻克第三代生物材料,，它可以通過化學(xué)的物質(zhì)或者說離子，解決了刺激細(xì)胞周圍的組織,，第三代生物材料的特點(diǎn)是能夠釋放化學(xué)的物質(zhì),。但是我們現(xiàn)在的課題都是為了第三代的材料來做的。這一釋放不要緊,，又跨藥里面,，又跨材料的里面，這樣的話開發(fā)一個產(chǎn)品的話,，又要走醫(yī)藥,，走太料。現(xiàn)在我的建議,，第三代一定是醫(yī)生和材料結(jié)合在一起,，然后開始切實(shí)可行的開展項(xiàng)目，從點(diǎn)到面,，否則的話無法做第三代,，它就是通過它的化學(xué)物質(zhì)刺激細(xì)胞,。針對我們現(xiàn)在全世界都在進(jìn)入第三代材料的問題。