重磅：國藥總局發(fā)布《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》征求意見稿

2018年2月26日，南極熊發(fā)現(xiàn)國家食品藥品監(jiān)督管理總局,、醫(yī)療器械技術審評中心，發(fā)布了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》（征求意見稿）公開征求意見的通知,。這意味著,，3D打印醫(yī)療器械的相關政策正在逐步落實，以后想要注冊,、認證就有章可循了,，對于醫(yī)療3D打印來說，是一個重磅利好,。

各有關單位：

　　為支持和鼓勵定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā),，滿足臨床需要，我中心組織起草了《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（征求意見稿）》,。

　　為使該指導原則更具有科學合理性及實際可操作性,，即日起在我中心網(wǎng)上公開征求意見，衷心希望相關領域的專家,、學者,、管理者及從業(yè)人員提出建設性的意見或建議，推動指導原則的豐富和完善，促進注冊申報及技術審評質量和效率的提高,。

　　請將意見或建議以電子郵件的形式于2018年3月30日前反饋我中心,。聯(lián)系方式：

　　聯(lián)系人：閔玥、翟豹

　　電話：010-86452806,；010-86452828

　　電子郵箱：[email protected]

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2018-2-26 11:04 上傳

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本指導原則旨在鼓勵醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展,，為申請人進行定制式增材制造（或簡稱“3D打印”）醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考,。

本指導原則系對定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求,，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件,，但不包括注冊審批所涉及的行政事項,，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用,，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料,。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的,，隨著法規(guī)和標準的不斷完善,，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整,。

一,、 適用范圍
本指導原則適用于以下情形：
由臨床醫(yī)生提出，定制式設計適用于特殊病損情況和／或適配特殊解剖結構,，并通過增材制造工藝實現(xiàn)的醫(yī)療器械,，以解決現(xiàn)有標準化醫(yī)療器械難以解決的臨床需要或更好地滿足特殊臨床需求。

本指導原則涵蓋骨,、關節(jié),、牙齒無源植入性醫(yī)療器械。本指導原則不涵蓋含有藥物成分,、細胞,、組織等生物活性物質的生物3D打印等特殊設計的醫(yī)療器械的全部要求，但可以參考其中適用的具體要求,。定制式增材制造的無源非植入性醫(yī)療器械可參考其中適用的具體要求,。

二、 注冊單元劃分原則
申報產(chǎn)品主要組成部分的設計方式,、增材制造方式（材料,、工藝方法）、適用范圍、關鍵性能指標不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元,。其他情形可參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》和產(chǎn)品技術審查指導原則的相關要求,。

三、 注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品名稱
根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》,、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關文件,，按照申報產(chǎn)品的設計特征和適用范圍確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名（產(chǎn)品名稱,、組成部件名稱）,，并論述其確定依據(jù)。

（二）產(chǎn)品描述
描述產(chǎn)品各組成部分原材料的化學成分及比例,。
描述產(chǎn)品結構組成,、結構特征并論證結構、形態(tài)設計的合理性,。提供圖示說明,。
描述產(chǎn)品的界面結構和與人體組織的連接關系。

（三）型號規(guī)格
描述臨床相關尺寸參數(shù)和結構特征,、規(guī)格尺寸范圍（最大,、最小）和允差,，明確型號規(guī)格的劃分原則,。


（四）適用范圍和禁忌癥
描述產(chǎn)品具體的使用部位、適用人群,、使用情形,、適應癥和禁忌癥、預期使用環(huán)境,。明確操作該產(chǎn)品應當具備的技能/知識/培訓,。說明預期與申報產(chǎn)品配合使用的醫(yī)療器械的型號規(guī)格。

（五）與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的,。對于同類產(chǎn)品（如適用）,，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。應綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢,。列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理,、結構組成、制造材料,、性能指標,、作用方式以及適用范圍等方面的異同。


（六）產(chǎn)品性能研究資料
1. 材料表征
結合材料屬性和工藝流程,，分別表征打印前/后材料和終產(chǎn)品的化學成分和組成,、微觀結構、力學性能等，明確各項性能指標的符合標準,。

2. 產(chǎn)品結構和機械性能
表征產(chǎn)品的結構,。以采用3D打印技術制造的多孔結構為例，可采用體視學研究,，明確以下特征參數(shù)：內(nèi)部連續(xù)空間結構,、多孔結構的厚度、孔隙率,、平均孔隙截距,、孔間內(nèi)連接直徑、絲徑,、孔單元形態(tài)和尺寸,、界面梯度等。
根據(jù)醫(yī)療器械的材料屬性和預期用途,，應進行產(chǎn)品機械性測試,，如模量、屈服強度,、極限強度,、蠕變／粘彈性,、疲勞和磨損等,。定制式增材制造產(chǎn)品可以采用與傳統(tǒng)制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法，可根據(jù)產(chǎn)品適用的相關指導原則,、標準要求確定需要的功能試驗項目,、試驗方法。
進行機械性能測試的樣品應與申報產(chǎn)品經(jīng)過所有相同打印,、打印后處理,、清洗、滅菌等工藝步驟,。應綜合考慮產(chǎn)品的尺寸和結構特征選擇最差情況器械,，并做合理性論證，如使用3D計算機模擬（有限元分析等）等方法,。疲勞試驗等機械性能試驗可以采用滿足治療預期的至少原則模型進行測試,。

3. 生物相容性
申報產(chǎn)品的生物相容性評價應按照GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統(tǒng)方法框圖及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）中的審查要點進行風險評價，在缺乏相關數(shù)據(jù)時,，應進行必要的生物相容性試驗,。

4. 清洗和滅菌
清洗工藝驗證和滅菌工藝驗證應根據(jù)產(chǎn)品特點選擇最差情況，如清洗工藝驗證選擇材料殘留最多,，滅菌工藝驗證中選擇同時具有表面積最大,、孔隙率最大、內(nèi)部空洞最多的產(chǎn)品。論證清洗驗證方法的有效性,，必要時應采用破壞性試驗對其（清洗方法進行驗證,。考慮到增材制造工藝的復雜性,，清洗工藝應由申請人完成,。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告,，具體的劑量確定依據(jù)可參照GB 18280系列標準,。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告,，具體可參照GB 18279系列標準,。對于經(jīng)濕熱滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌工藝參數(shù)及驗證報告,，具體可參考GB 18278系列標準,。

對于非滅菌包裝的終產(chǎn)品，應明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù),，建議根據(jù)WS310.2-2016《醫(yī)院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術操作規(guī)范》,。采用其他滅菌方法的應提供方法合理性論證和工藝確認既過程控制報告。

5. 產(chǎn)品有效期和包裝
申報產(chǎn)品應參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗證資料,。不同包裝,、不同滅菌方式的產(chǎn)品應分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產(chǎn)品的包裝材料,、包裝工藝及方法,、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度,、濕度,、加速老化時間的確定依據(jù)；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗,，如染色液穿透試驗,、氣泡試驗、材料密封強度試驗,、模擬運輸?shù)�,；若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的滅菌驗證資料，則應提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料,、滅菌方法,、滅菌劑量、包裝材料,、包裝工藝,、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料,。

對于非滅菌產(chǎn)品，貨架有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上,，如穩(wěn)定性試驗,，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度,、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律,，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝,、貯存,、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期,。因此,，申請人在申報產(chǎn)品注冊時應提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性保證期限）的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息。

6. 動物試驗
（1）實驗設計原則
如無法論證申報產(chǎn)品的關鍵性能指標（如理化性能,、多孔結構特征等）,、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，可以使用適當?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價,。以觀察多孔結構產(chǎn)品骨整合效果為例,，臨床前動物實驗的設計應考慮如下幾個方面：
①動物模型的選擇：選擇的動物模型應能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應證、推薦使用的解剖部位,、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用,、產(chǎn)品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響,。動物模型應選擇骨骼成熟的動物,。動物模型使用遵循預期用途的近似原則。
②實驗分組：實驗設計應進行合理分組,，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性,。建議至少包括實驗組,、同類產(chǎn)品對照組、假手術組,。
③對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品作為同類產(chǎn)品對照組的樣品,，建議對照樣品的形狀、尺寸,、適用范圍與實驗樣品近似,。
④觀察期的選擇：應根據(jù)產(chǎn)品預期用途（如骨整合情況）設置觀察時間點，通常需設置多個觀察時間點,。
⑤觀察指標的選擇：根據(jù)實驗目的和產(chǎn)品設計特征,，在各觀察時間點選擇合理的影像學,、組織學、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進行評價,。

（2）實驗報告應包含的項目和內(nèi)容
①實驗目的
申請人根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和預期適用范圍,，確定實驗目的。對于多孔結構產(chǎn)品,，證明增材制造多孔結構可與周圍骨形成骨整合,。
②植入樣品
提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程,、滅菌方法等方面的比較信息,，論述對照樣品的選擇理由。
③實驗動物
提供動物的種屬,、品系,、來源、年齡,、性別,、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件,、動物飲食,、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點,、各時間點觀察指標,、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量,。
④動物模型
提供建模方法和過程,，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位,、植入尺寸,、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由,。
⑤觀察時間點
以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標,。
⑥取樣與樣品制備
描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量,、取出植入物數(shù)量,。說明采用的組織學切片制備技術，圖像分析軟件的名稱和版本號,。
⑦實驗結果
包括肉眼和顯微鏡觀察,。包括影像學、組織學,、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況,。
⑧結果評價
報告應包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成,、局部組織反應的綜合評價及比較。

（七）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件和能力確認
（一）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互條件
定制式增材制造醫(yī)療器械的生產(chǎn)和驗證過程,，特別應該對打印設備,、工藝、后處理,、原材料和終產(chǎn)品的測試,，以及清洗、包裝和滅菌等方面進行控制,。

1. 增材制造設備管理應進行下列驗證和確認：
（1）軟件的驗證
論證從患者影像數(shù)據(jù)采集和處理,、三維建模過程中軟件兼容性、數(shù)據(jù)轉換正確性和完整性,。應選取最差情況測試所有文件轉換過程,，確保預期性能。應當明確所使用軟件名稱和版本號,。
與定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的設計,、生產(chǎn)相關的關鍵軟件，申請人應定期對其有效性進行確認,。當這些軟件需要更新及升級時,，也必須進行再次確認。

（2）設備硬件的驗證（IQ,、OQ,、PQ及年度設備穩(wěn)定性驗證）
明確3D打印工藝參數(shù)：
①環(huán)境溫度、壓力,、濕度,、氣體成分、氣體流型等,；
②能量傳送系統(tǒng)工作功率,、打印速率、打印途徑,、總能量密度,、焦點/噴嘴直徑等；
③器械或組件在打印空間中的放置位置,、打印方向、打印層厚,、器械間距,、打印支撐物的位置、類型和數(shù)量等,；
應結合產(chǎn)品的性能要求和預期用途,，明確上述指標和參數(shù)并論證合理性,。應選取最差情況測試所有，確保預期性能,。

（3）設備程序確認 （年度加工程序驗證）

2. 增材制造工藝驗證
（1）設備穩(wěn)定性驗證
（2）輕量化加工工藝驗證
（3）粉末去除工藝驗證
（4）產(chǎn)品擺放對產(chǎn)品質量的影響研究

3. 原材料驗證
明確原材料和加工助劑,、添加劑、交聯(lián)劑的初始狀態(tài),，包括材料或化學信息,，包括通用名稱、化學名稱,、商品名稱,、材料供應商，以及材料參數(shù)和包含測試方法的材料分析證書,，建立對其原材料化學成分的檢驗方法,。原材料的化學成分與成品性能直接相關，如影響加工工藝的粉末形貌,，粉末顆粒的粒徑及其分布以及流動性,、封裝密度等指標可以按照相應的國家、行業(yè)標準方法進行表征（如適用）,。
增材制造過程中,，初始材料可能發(fā)生重大的物理和/或化學改變。因此,，應檢測打印前后材料物理和化學參數(shù)的變化,，評估對于終產(chǎn)品的影響。對于部分可回收,、再利用的打印原材料,，應明確打印環(huán)境（熱、氧氣,、濕度,、紫外線等）對材料的化學成分和物理性能（粉末流動性、粒徑等）的影響,，論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性,，確定重復使用的次數(shù)以及新舊粉（非回收料）的混合比例。建立材料回收,、再利用標準操作流程,。
（1）原材料驗收規(guī)則
（2）原材料化學成份控制措施
（3）材料回收和再使用的要求以及驗證

4．后處理方法以及驗證
后處理可能包括熱等靜壓、熱處理,、支撐物或殘留粉末去除,、表面處理工藝、終加工等,。應評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全,、有效性的影響,。

5.半成品和終產(chǎn)品的測試
定制式增材制造醫(yī)療器械半成品和終產(chǎn)品應考慮下列測試：
①產(chǎn)品材料的化學成分和力學性能應符合申報材料的相關標準，例如內(nèi)部質量,、顯微組織,、基材的抗拉強度、規(guī)定非比例延伸強度,、伸長率等,。
②產(chǎn)品表面質量、尺寸及產(chǎn)品尺寸精度,。
③特殊結構的形貌及要求：例如骨小梁結構的孔徑,、絲徑、孔隙率,。
④產(chǎn)品的功能性評價：例如抗壓能力,、抗拉能力、抗扭轉能力,、抗側彎能力等有限元分析,；這些分析應與產(chǎn)品預期使用部位和預期用途相適宜。
⑤產(chǎn)品的功能性測試：例如產(chǎn)品的靜態(tài)軸向壓縮剛度,、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷,、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動態(tài)軸向壓縮強度,、動態(tài)軸向剪切強度,、靜態(tài)扭轉最大扭矩、動態(tài)扭轉性能評價,、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度,、動態(tài)疲勞等，這些分析應與產(chǎn)品預期使用部位和預期用途相適宜,。
⑥產(chǎn)品的清洗及無菌檢測,。
⑦產(chǎn)品與提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及可用性評價。

（二）增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力確認
1. 設計開發(fā)

（1）設計輸入
為了確保數(shù)據(jù)分析,、數(shù)據(jù)處理的準確性,。數(shù)據(jù)轉化、數(shù)據(jù)修復軟件需經(jīng)過軟件驗證,，確保數(shù)據(jù)在處理及傳遞過程中不失真,。
臨床醫(yī)生負責將定制式增材制造產(chǎn)品設計所需的患者的全部數(shù)據(jù)（CT／MRI／X線等）、手術治療方案,、術中涉及到的特殊手術器械,、定制式醫(yī)療器械的材料要求、假體結構,、假體尺寸,、假體規(guī)格、配套使用的手術工具要求,、包裝及滅菌的要求,、供貨方式等形成《植入物定制需求清單》傳遞給設計生產(chǎn)機構。
所有參與醫(yī)工交互的工作人員,，都應經(jīng)過與其崗位要求相適應的培訓,，具有相關理論知識和實際操作能力。明確人員上崗前醫(yī)工交互能力的確認方式和接受標準,。
設計生產(chǎn)機構中具有資質和醫(yī)工交互能力的設計工程師對患者數(shù)據(jù)進行解讀以及對逆向結果的評價,，組織進行技術評審，完成從數(shù)字模型設計到物理結構的構建,。

（2）設計驗證
定制式增材制造產(chǎn)品須經(jīng)過必要的設計驗證,，設計驗證可以采用多種模式，如物理測試,、設計評價,、有限元分析、臨床對比等,。
從事定制式增材制造醫(yī)療器械生產(chǎn)的申請人,，應根據(jù)擬注冊產(chǎn)品的適用范圍等，通過與臨床醫(yī)生合作,，確定定制式醫(yī)療器械的基本結構和形狀,，并依據(jù)人體生理解剖數(shù)據(jù)、生物力學特性等,，選取最差結構,、風險最大尺寸等進行設計評價、有限元分析,、物理測試,、臨床對比等，確定擬注冊產(chǎn)品的邊界值,。
當患者的數(shù)據(jù)屬于原驗證模型規(guī)格尺寸邊界值之內(nèi)的設計,，可以采取設計評價、有限元分析等方式評估其風險,，如果患者的解剖和病例數(shù)據(jù)超過原驗證的范圍邊界,，應重新進行評估和驗證。

（3）設計確認
當定制式增材制造產(chǎn)品設計完成后,，申請人的技術人員應及時將設計效果圖（必要時提供設計模型）,、手術解決方案交給臨床醫(yī)生并簽字確認、存檔。
設計確認內(nèi)容應形成產(chǎn)品設計方案,，至少包含材料要求,、結構特征、特殊要求,、包裝方式,、供貨方式等要求。
需經(jīng)過醫(yī)工交互平臺進行數(shù)據(jù)傳遞時,，醫(yī)工交互平臺應經(jīng)過必要的驗證,，防止信息丟失。
（4）設計更改
在定制式增材制造產(chǎn)品的設計和生產(chǎn)過程中,，如果存在設計更改必須告知臨床醫(yī)生并經(jīng)過其認可,。

2. 產(chǎn)品的交付
當定制式醫(yī)療器械產(chǎn)品制造完成后，在交付給臨床醫(yī)生時應簽字確認并存檔,。存檔內(nèi)容包括定制產(chǎn)品的照片,、產(chǎn)品生產(chǎn)個體號、患者名字,。
當患者病程進展超過已驗證的安全使用時限,，應在使用前進行再次確認，必要時應重新進行設計和評價,。

3. 產(chǎn)品的使用
從事定制式增材制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的申請人與醫(yī)療機構應制定相應的制度,，并共同遵守：
①開展定制式手術的醫(yī)療機構應具有相應資質，必須在具有國家衛(wèi)生主管部門認定的具有專業(yè)技術資格的醫(yī)療機構使用,。臨床醫(yī)生至少應具有從業(yè)經(jīng)驗,，并經(jīng)過必要的培訓。
②定制式產(chǎn)品只為需要使用定制式產(chǎn)品的患者提供使用,，使用前臨床醫(yī)生,、患者和申請人之間應簽署定制式產(chǎn)品臨床協(xié)議，患者簽署知情同意書,。申請人有權獲得患者相應的數(shù)據(jù)信息,。
③定制式醫(yī)療器械是基于患者的影像數(shù)據(jù)進行研制，臨床醫(yī)生應保證患者全部原始數(shù)據(jù)的真實性,、準確性和可用性,。患者的骨骼數(shù)據(jù)可能會因時間而改變,，因此應規(guī)定定制產(chǎn)品的數(shù)據(jù)提供時間間隔,，需有臨床醫(yī)生進行數(shù)據(jù)的試用性評估，以確定定制化植入物的可行性,。
④臨床醫(yī)生應對設計方案進行確認,，應參與方案的設計,，包括所需的產(chǎn)品以及配套手術工具。
⑤如為某個病患設計和生產(chǎn)的定制式產(chǎn)品不是一件的時候,，除一個器械被最終植入病人體內(nèi),，剩下的其他型號由申請人負責收回，并作為留樣樣品在質保部保存或銷毀,，不得再用于臨床,。
⑥申請人應向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測技術機構上報定制式器械的不良事件或者可疑不良事件。醫(yī)院作為實施醫(yī)療行為的主體,，也應發(fā)現(xiàn)的不良事件進行如實的匯報。

在產(chǎn)品全生命周期中,，申請人還應完成以下內(nèi)容：
①申請人應建立數(shù)據(jù)庫,，用于保存病患的數(shù)據(jù)信息，并由專人負責維護保管,。除非得到患者許可,，申請人不得將這些數(shù)據(jù)提供給第三方使用。
②申請人應當建立控制程序,，定期收集,、評估定制式醫(yī)療器械臨床使用效果，用于改進產(chǎn)品性能和降低產(chǎn)品風險,。應當建立定制式器械的使用報告制度,，信息追溯制度，再評價制度,，終止產(chǎn)品應用制度,。
③評價嚴重不良事件可以采用按照特定定制式器械生產(chǎn)工藝文件，在同等生產(chǎn)加工條件下生產(chǎn)的定制式器械樣品,。申請人應保存每個定制式產(chǎn)品的設計生產(chǎn)資料,，確保每個定制式增材制造產(chǎn)品的重現(xiàn)性。
④當定制式醫(yī)療器械的設計,、生產(chǎn),、銷售數(shù)量積累到的數(shù)據(jù)，能夠表明其在預期用途,、結構特征,、產(chǎn)品性能等方面具有相似度、在某些具體特征上進行統(tǒng)一歸類時,，應將上述定制式醫(yī)療器械按照標準化產(chǎn)品申報注冊,。

（八）臨床評價資料
定制式增材制造醫(yī)療器械臨床研究的總目標是為了獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)，評價定制式增材制造醫(yī)療器械在治療特殊病理和特殊解剖部位過程中的作用,。安全性及有效性證據(jù)將通過良好的符合規(guī)范的臨床試驗獲得,。臨床試驗單位應為在國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗機構,，臨床試驗應符合醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范。

1. 無可替代產(chǎn)品情形
病源有限和標準品不適用作為對照的,，可以開展10-20例的隊列觀察研究,，可以和以往的歷史數(shù)據(jù)進行綜合分析。屬于臨床急需或罕見病情況的可以依據(jù)相關規(guī)定進行試驗,。

除常規(guī)的安全性指標觀察以外,，要注意特定安全性指標的觀察。例如定制式醫(yī)療器械設計-制造-使用流程中的安全性事件,；使用過程中臨床醫(yī)生操作的便利程度和獲益,；假體初始穩(wěn)定性；患者的臨床獲益（早期功能恢復的指標,；對功能及生存質量的早期改善情況）,。
根據(jù)疾病類型和臨床獲益確定研究終點，研究終點為至少3個月,，但該臨床病例應給予持續(xù)跟蹤,，直至疾病的自然終點或者患者失訪。

2. 需要進行同類對照產(chǎn)品情形
如可設立陽性對照,，則應參照隨機,、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則,，進行非劣效性臨床試驗,。
（1）入選、排除標準
對于需要進行臨床試驗的定制式增材制造醫(yī)療器械,，其受試者應嚴格遵從患者獲益的前提,，從需要進行定制式醫(yī)療器械治療的患者人群中選出。申辦者及臨床研究機構應根據(jù)申報產(chǎn)品的設計特征及其適用范圍制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準,，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除,。以脊柱產(chǎn)品中的定制式人工椎體為例說明：
患者入選標準：
對確診為椎體原發(fā)侵襲性良性腫瘤、未轉移的原發(fā)惡性腫瘤以及預期生存期大于1年的椎體轉移性腫瘤需行椎體整塊切除或次全切除的患者以及由其他病因導致需行椎體次全切或全切的患者,。術前常規(guī)化驗及檢查無手術禁忌,；患者知情同意。
患者排除標準：
腫瘤多發(fā)轉移,，患者預期壽命小于1年,；嚴重器官損害者；患有精神性疾�,�,；孕婦以及哺乳期婦女；三個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者,；受試者不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性,；受試者正在參加其他臨床試驗,；臨床醫(yī)生評價的其他不適合入組者。

（2）受試者退出標準及退出受試者的處理
退出標準
①受試者撤回知情同意書,；
②嚴重違反驗證方案,；
③研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床驗證者；
④在臨床驗證期間妊娠的婦女,；
⑤受試者死亡,；
⑥受試者失訪；
⑦申辦者要求終止驗證,。
退出受試者的處理
①記錄最后一次生命體征,、術后情況和局部體征檢查，拍攝人工椎體植入局部正側位X線片,，記錄合并用藥和不良事件等,；
②將終止驗證的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；
③對因不良事件而終止驗證的病人必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定,。
④醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關事宜。

（3）定制式醫(yī)療器械植入手術操作執(zhí)行要求
為降低手術植入環(huán)節(jié)的風險,，應針對不同部位的定制式醫(yī)療器械應用,，建立手術操作的文本及圖示規(guī)范指導實施。根據(jù)需要選擇計算機導航和輔助導板進行精確手術,，以確保定制式醫(yī)療器械的精準安裝,。

（4）臨床試驗持續(xù)時間與窗口期
臨床試驗的持續(xù)時間取決于安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，針對定制式3D打印器械的孔隙結構利于骨長入形成遠期穩(wěn)定的特點,，臨床試驗可重點考量器械的初始穩(wěn)定性,，臨床試驗持續(xù)時間3至少3個月。針對定制式醫(yī)療器械,，除常規(guī)的安全性指標觀察以外,，還需注意特定安全性指標的觀察。例如定制假體設計-制造-使用流程中的安全性事件,；使用過程中醫(yī)生操作的便利程度和獲益,；患者的臨床獲益（早期功能恢復的指標；對功能及生存質量的早期改善情況）,。每次隨訪包括患者主訴,、體格檢查、影像評價,、功能評分等內(nèi)容,。

（5）臨床試驗評價指標及判定標準
對于需進行臨床試驗的定制式醫(yī)療器械，根據(jù)植入部位不同,，參考現(xiàn)有標準化產(chǎn)品或根據(jù)病變部位特點設立主要評價指標和次要評價指標,，并明確評分方法,。主要評價指標是與試驗目的有本質聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標,。次要評價指標是與試驗目的相關的輔助性指標,。以定制式人工椎體的臨床試驗為例：

① 主要評價指標及評分方法
以人工椎體融合穩(wěn)定性作為主要評價指標，即通過X線和CT三維重建靜態(tài)觀察終板之間的骨小梁連接,。評分系統(tǒng)參考Brantigan和Steffee脊柱融合分級,，共分為5級，分別為融合,、可能融合,、狀態(tài)不確定、可能假關節(jié)和明顯假關節(jié),。
② 次要評價指標及評分方法
次要評價指標包括：視覺模擬疼痛評分法（VAS評分）,，日本骨科協(xié)會評分（JOA評分）和Oswestry殘疾指數(shù)（ODI評分）
（6）對照產(chǎn)品的選擇
對開展臨床試驗的定制式醫(yī)療器械，對照產(chǎn)品應盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的,、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的等價產(chǎn)品,。對照產(chǎn)品的材料、設計,、適應證與試驗產(chǎn)品具有可比性,，應提供對照產(chǎn)品的選擇依據(jù)。
（7）統(tǒng)計分析方法
應明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本,。數(shù)據(jù)分析時應考慮數(shù)據(jù)的完整性,，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)和詳細說明,。
臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集,，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）,、符合方案集（Per Protocol Set,，PPS）和安全集（Safety Set，SS）,，研究方案中應明確各分析集的定義,。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應在方案中事先予以說明,，并進行不同分析策略的靈敏度分析,，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結果穩(wěn)定性的影響。
主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行,；安全性指標的分析應基于安全集,。
臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應采用國內(nèi)外公認的經(jīng)典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型,、檢驗假設,、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等,，界值的確定應有依據(jù)。
對于主要研究終點,，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價,。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據(jù)。
對驗證期間發(fā)生的所有有害事件的種類,、嚴重程度,、發(fā)生頻率及與驗證產(chǎn)品的關系將列表描述。
申請人應提供基于所有臨床試驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析報告,，以便臨床試驗組長單位根據(jù)此報告撰寫臨床試驗總結報告,。

3. 定制醫(yī)療器械的臨床試驗由其內(nèi)在規(guī)律決定�,？梢圆捎门R床實驗,，動物實驗和功能試驗等方法，進行綜合風險控制,。臨床試驗的設定可以依據(jù)風險要素進行設定,，評估對風險要素的控制程度。

（九）產(chǎn)品風險分析資料
根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》,，充分識別產(chǎn)品的定制式設計,、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過程,、產(chǎn)品包裝、滅菌,、運輸,、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征,，從生物學危害,、環(huán)境危害、有關使用的危害,、由功能失效,、能量危害（若涉及）、老化及存儲不當引起的危害等方面,，對產(chǎn)品進行全面的風險分析,，并詳述所采取的風險控制措施。
提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告,，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當?shù)貙嵤�,，并�?jīng)過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關,、出廠后流通和臨床應用的信息,。
風險管理報告應包括風險分析,、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關資料,，至少應包括產(chǎn)品安全特征清單,、產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單【說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）】,、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系,、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表,。


（十）產(chǎn)品技術要求
產(chǎn)品技術要求應按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》進行編寫,。同時結合產(chǎn)品具體適用的指導原則或相關國家標準、行業(yè)標準,，以及產(chǎn)品的特點,，明確保證產(chǎn)品安全、有效,、質量可控的各項性能指標和檢驗方法,。如對于髖關節(jié)假體，應同時參考《髖關節(jié)假體系統(tǒng)注冊技術審查指導原則》和YY 0118的相關要求編寫產(chǎn)品技術要求,。
產(chǎn)品技術要求中指標應針對終產(chǎn)品制定,，且性能指標不應低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準和/或強制性行業(yè)標準，檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法,，包括推薦性標準,，應注明相應標準的編號和年代號。


（十一）產(chǎn)品注冊檢驗
同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品,。原則上應選擇結構最復雜,、性能指標覆蓋最多的型號作為典型型號進行檢驗。若性能指標不能互相覆蓋,，則同時選擇不同型號進行檢測,。

（十二）產(chǎn)品說明書和最小銷售單元的標簽樣稿
產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求,，還應符合相關國家標準,、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽,、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》,。
除已批準信息外，說明書和標簽中應明確產(chǎn)品為定制式醫(yī)療器械,，補充患者特征標識,、臨床醫(yī)生書面確認產(chǎn)品設計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

四、 參考資料
1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）
2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3. 《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
4. 《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）
5. 《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）
6. 《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）
7. 《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）
8. 《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2015年第14號）
9. 《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》(《關于印發(fā)接觸鏡護理產(chǎn)品注冊技術審查等9項指導原則的通知》食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）
10. YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

五,、 起草單位
國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心

來源： 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心

這個草案很有指導意義