3D打印技術在藥物制劑中的應用和挑戰(zhàn)

作者：石靖 ,，王增明 ，鄭愛萍

3D打�,。╰hree-dimensional printing,，3DP）是通過建立數字模型層層疊加，逐層打印所需3D產品的技術,。3D打印也被稱作“快速成型”（rapid forming）,，“固體自由成型”（solid free forming）和“增材制造”（additive manufacturing）。為響應標準術語的要求,，美國機械工程師協會采用“增材制造”作為首選術語,，而不是“3D打印”。無論是“增材制造”還是“3D 打印”,，關鍵的區(qū)別在于最終產品來自原材料的連續(xù)疊加,，而不受設備和材料幾何形狀的影響。3D打印技術具有較高的靈活性,，可選用不同性能的材料,，如塑料、金屬,、石膏,、聚合物、復合材料甚至活體細胞,，經過合理設計,，控制打印過程中的工藝參數與系統(tǒng)參數，從而制備出具有各種幾何形狀和功能的三維產品,。近幾十年,， 3D打印技術發(fā)展十分迅速，在航天航空,、機械制造,、建筑工程及生物醫(yī)學工程等領域均得到了實際應用。然而,，它在制藥領域仍處于起步階段,。自20世紀90年代初期以來，很多研究機構一直在進行對3D打印藥物遞送裝置（drug delivery device,，DDD）在藥物制劑中應用的研究,，直到2015年7月，全球首款由3D打印技術研發(fā)制備的左乙拉西坦速溶片（商品名：Spritam®）獲得美國FDA批準上市,，從而使3D打印技術在藥物制劑領域獲得了極大的關注,，也引發(fā)了國內外科學家新一輪的研究熱潮。本文對近年來應用較多的 3D打印技術及其在藥物制劑中的應用進行綜述,。

1 3D打印技術的分類
3D打印的核心思想最早起源19世紀末的美國,，但是直到20世紀80年代中期才有了雛形，1986年美國人Charles Hull應用立體光固化成型技術（SLA）發(fā)明了第一臺3D打印機,。按 照 美 國 材 料 與 試 驗 協 會（American Society for Testing and Materials,，ASTM）國際標準組織F42增材制造技術委員會（ASTM International Technical Committee F42 on Additive Manufacturing Technologies）的分類，增材制造技術有7種成型工藝,，如表1所示,。

應用在藥物制劑領域的主要3D打印技術包括：黏結劑噴射技術、材料擠壓技術,、SLA,。


1.1   黏結劑噴射技術

黏結劑噴射技術是用于制劑生產的主要3D打印技術,。典型黏結劑噴射型3D打印機如圖1所示。在該示意圖中,，首先用鋪粉輥將粉末均勻地鋪在打印機操作臺上,，打印頭在設定好的路徑下，以精確的速度將含有黏結劑或者藥物的液滴噴射到粉末床上,。然后,，操作臺下降一定距離，再鋪灑粉末,、滴加液體,，如此反復，按照“分層制造,、逐層疊加”的原理制備出所需產品,。打印過程中未結合的粉末用作打印產品的支撐材料；打印機內的液體制劑可以僅含有黏結劑,，粉末床可含有活性藥物成分（API）和其他賦形劑,；也可以將API 作為溶液或納米顆粒懸浮液噴射到粉末床上。

該技術工藝操作中,，可調節(jié)的參數主要包括：打印液的流速和液滴直徑,，噴頭移動速度，噴嘴與粉末床的距離,，粉末鋪層厚度,，噴涂的次數、角度和位置,，滴間距和線間距,，以及打印飽和系數等。通過對這些參數的調節(jié),，可獲得所需制劑的微觀結構特性,、載藥特性等。

黏結劑噴射技術的固化機制與濕法制粒機制相同：在顆粒之間形成基于黏結劑的固體橋或通過溶解和重結晶來形成顆粒,。同傳統(tǒng)制粒技術一樣,，使用黏結劑噴射技術時溶劑的選擇和粉末的性質會對干燥后API的晶型產生影響。由于與傳統(tǒng)制劑生產中使用的制粒技術有諸多相似之處,，黏結劑噴射技術有廣泛可選的原輔料種類并且在藥物制劑中的應用前景廣闊,。


1.2   材料擠壓技術
材料擠壓技術是全球范圍內最廣泛使用的3D打印技術，藥物制劑領域對該技術的關注度也不斷增長,。在打印過程中,，材料從機器噴嘴擠出，與需要粉末床的黏結劑噴射技術不同,，材料擠壓技術可以在任何基板上進行打印,。但是,，由于缺少粉末床，擠出的物體通常需要較多的支撐材料,。各種各樣的材料都可以被用于材料擠壓技術,，包括熔融聚合物、漿料,、膠體懸浮液,、硅膠和其他半固體材料,。

材料擠壓技術中最常見的是FDM,。FDM是通過把熱熔性材料加熱到臨界狀態(tài)，使其呈現半流體狀態(tài),，然后噴頭會在軟件控制下沿設計好的軌跡運動,，將半流動狀態(tài)的材料擠壓出來，材料瞬時凝固,，層層打印成所需的產品,。與其他擠出系統(tǒng)使用液體或半固體材料進行打印不同的是，FDM系統(tǒng)使用固體聚合物材料,，將其驅動到加熱的噴頭中進行熔融打印,。FDM主要工藝參數包括噴嘴直徑、噴頭溫度,、填充速度,、擠出速度、分層厚度,、環(huán)境溫度,、延遲時間等。

相對于黏結劑噴射技術,，FDM和其他擠出系統(tǒng)具有更簡單的設備和更靈活的產品設計能力,，尤其是對于復雜藥物制劑的設計。缺點包括打印過程需要加熱,，需要打印支撐材料和較慢的打印速度,，而且通常擠出材料比噴射材料更黏稠，這會增加打印過程中啟動和停止打印流體流動所需的時間,。盡管材料擠壓技術具有局限性,，但該技術簡單且靈活，已被開始用于藥物制劑產品的開發(fā),。


1.3   立體光固化成型技術

SLA是最早商業(yè)化使用的3D打印技術之一,。SLA成型機按英文全稱“stereo lithography apparatus”可直譯為“立體平板印刷設備”，我國通常稱之為立體光固化成型機,，它是實現容器內光聚合工藝的一類增材制造裝備,。SLA工作原理為使用紫外（UV）激光光束通過數控裝置控制的掃描器,，按設計的掃描路徑照射到液態(tài)光敏材料表面，使表面特定區(qū)域內的一層材料固化后,，升降臺下降一定距離,，固化層上覆蓋另一層液態(tài)光敏材料，再進行第二層掃描,，第二固化層牢固地黏結在前一固化層上,，這樣一層層疊加而成三維產品。SLA技術需要控制的主要參數是固化層的厚度,，其主要取決于光敏材料所暴露的光能量,。另外，光敏材料的選擇也是至關重要的,，應能滿足用紫外光照射時的快速固化,。

SLA技術已成功應用于組織工程 [19] 和定制外科植入物的原型制作。SLA打印的高精度和高分辨率使其成為制備具有復雜內部結構的藥物遞送系統(tǒng)的有吸引力的方法 [21],。在藥物制劑領域,，SLA已經被研究用于制造透皮貼劑、環(huán)形片劑和微針等,，使用的基礎材料為聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）,。

然而， SLA也有一定的局限性,，阻礙了其在藥品制造領域的使用,。首先，其在藥物制劑中的使用受到生物相容性光聚合材料的限制,。其次,，SLA主要使用單一材料打印，很難用于制造使用多種材料的制劑,，例如復雜載藥結構制劑,。最后，為了能夠制造具有更高藥物載量的釋藥系統(tǒng),，原料藥必須充分溶解于聚合物中,，但現有研究表明，溶解于光聚合物中的藥物載量僅有1%~5.9%,，而這限制了SLA在高載藥釋藥系統(tǒng)中的應用,。但有研究顯示，SLA可以實現含有均勻混懸顆粒的聚合物（載藥高達 53%）的打印,，從而解決載藥量低的問題,。

2 3D打印技術在藥物制劑中的應用

麻省理工學院Sachs等曾于1998年申請了全球首個3D打印技術專利，該專利起初主要被用于汽車部件生產等方面，后來逐漸用于醫(yī)用假體,、組織工程材料,、醫(yī)療器械與釋藥系統(tǒng)。2013年以前,，每年發(fā)表的基于3D打印技術的釋藥系統(tǒng)相關SCI論文不到20篇,；然而，當人們認為3D打印技術用于藥物研發(fā)尚在起步階段時,，美國FDA已批準了全球首個應用3D打印技術的新藥,。因此，技術的發(fā)展速度往往出人意料,。在藥物制劑領域,，該技術具有空間分布精確、釋放精準,、藥物劑量可控等優(yōu)勢,，彌補了傳統(tǒng)制藥技術的不足,，發(fā)展前景極為廣闊,。以下重點對3D打印技術在幾種常見劑型，如片劑,、植入劑,、透皮給藥制劑中的應用進行概述。


2.1   片劑

研究人員最早使用黏結劑噴射技術進行3D打印片劑的開發(fā)工作,，Katstra等使用黏結劑噴射技術,，通過調節(jié)黏結劑或聚合物濃度，獲得了與傳統(tǒng)制造工藝硬度和脆碎度相當的片劑,；然而,，相比于使用傳統(tǒng)壓片工藝制備的片劑，使用黏結劑噴射3D打印技術制備的片劑通常更加疏松多孔且更易碎,。

Aprecia公司在收購麻省理工學院3D藥物打印技術后,，開發(fā)了名為 ZipDose的技術平臺，并以3D打印的模式層層制備Spritam®片劑,，規(guī)格包括250,、500、750 和1000 mg,。該制劑內部呈多孔狀,，內表面積大，且制劑表面覆蓋有親水材質,，當用一口液體服用時,，Spritam® 在口腔中平均崩解時間為11s（范圍為2~27s），產生可吞咽的小顆粒。通過實驗比較,，Spritam® 速溶片在水中的擴散程度要明顯大于傳統(tǒng)片劑,，在少量水中4s即完全崩散。相比于傳統(tǒng)藥品,， Spritam® 最大優(yōu)勢就是能讓兒童,、老人或有精神障礙等吞咽困難的患者更好地服藥，此外,，其載藥量高（即輔料少）是該技術的另一個重要特點,。

隨著3D打印技術的不斷發(fā)展，其在緩控釋制劑制備上的優(yōu)勢越發(fā)突出,。張惠檄等 [33] 使用擠壓式3D打印技術打印了不同形狀的阿司匹林雙層片,，包括速釋層包合緩釋層的包合打印雙層片、速釋層在外緩釋層在內的同心圓柱體打印片,，以及速釋層在內緩釋層在外的同心圓柱體打印雙層片,。將3D打印阿司匹林雙層片與傳統(tǒng)壓片機壓制的阿司匹林雙層片進行比對，各制劑起始均由速釋層快速釋放,，打印雙層片的初始釋放比傳統(tǒng)雙層片更快,，且最終釋放量明顯高于壓片雙層片；而且3D打印機打印的不同形狀的片劑具有不同的釋放曲線,，表明通過程序化設計打印片結構,，可以獲得所需藥物釋放行為的片劑。Khaled等使用擠壓式3D打印技術制備了含5種藥物的復方片劑（見圖 2）,，用于心血管疾病的治療,，該制劑包含 2 種獨立的釋放機制，其中阿司匹林和氫氯噻嗪為速釋部分,，普伐他丁,、阿替洛爾和雷米普利為緩釋部分。制備工藝為將不同原輔料進行搭配,，制備成適宜擠出的軟材,，采用材料擠壓式3D打印機按照計算機CAD模型設計的結構，使用特定的噴頭擠出不同組分的軟材,，然后將打印的片劑置于烘箱中干燥固化,，即得所需制劑產品。體外釋放試驗表明,，該制劑能夠同時滿足5種藥物的釋放,，且實驗結果表明藥物與輔料之間無明顯相互作用。該類復方片劑的研究表明,，可以將單個藥物根據用藥需求組合成復雜制劑從而生產個性化藥片,，解決藥物不相容的問題,，并提高患者服藥的順應性。


Justyna 等采用 FDM 研制了潑尼松龍緩釋片：首先,，將聚乙烯醇（PVA）絲材在潑尼松龍甲醇溶液中浸泡 24h,，使其充分載藥，然后放入烘箱中干燥至恒重,，通過計算機軟件設計片劑打印參數和調節(jié)片劑三維尺寸等參數,，即可打印得到不同規(guī)格（2 ~ 10 mg）的潑尼松龍緩釋片。利用 FDM 制備片劑時,，常規(guī)的絲材浸泡式方法存在載藥量低的問題,。Pietrzak 等提出了通過熱熔擠出技術（HME）和 FDM 配合使用打印片劑的策略，使其實現高載藥量的速釋或緩釋目標,，并使用該技術制備了茶堿控釋片,。研究中，首先使用 HME 將茶堿和丙烯酸樹脂（Eudragit RL）的物理混合物熔融加工成載有茶堿的絲材,；利用計算機軟件設計擬定尺寸的膠囊形片劑,；使用 FDM 3D打印機將載有茶堿的絲材根據設計的圖形打印成片劑；3D打印片劑的 SEM 圖像顯示片劑由 200 μm 的薄層逐層打印而成（見圖 3）,，載藥量高達 50%,。并且僅通過調節(jié)計算機模型設計即可制得不同規(guī)格及大小的茶堿控釋片（見圖 4）。與其他 3D打印材料相比,，采用基于 HME 技術制備的絲材作為 FDM 3D 打印機的起始材料具有載藥量高,、易于存儲等諸多優(yōu)點,。

Wang等采用立體光固化成型技術以PEGDA為單體（即合成聚合物的小分子化合物）,，苯基雙 (2，4,，6-三甲基苯甲�,；�) 氧化磷為光引發(fā)劑，分別以 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚為模型藥物,，添加聚乙二醇（PEG）300 到打印液中,，制備出具有特定釋藥行為的“甜甜圈”形狀的緩釋片（見圖 5） [23]。其中 4-氨基水楊酸和對乙酰氨基酚的載藥量分別為 5.40%和5.69%,，整個打印過程中,，藥物幾乎未發(fā)生任何降解；而此前的FDM 3D打印試驗顯示,，在打印過程中 4-氨基水楊酸緩釋片降解率高達50%,。研究證明， SLA 適用于遇熱不穩(wěn)定藥物制劑的制備,。

此外,，不同于傳統(tǒng)壓片工藝， 3D打印技術可以將藥物準確定位于片劑中間或特定部位，除了能精確地控制載藥量外,，還能起到對藥物的保護作用,，并防止有毒或高活性藥物在生產過程中帶來的勞保問題。


2.2   植入劑

植入式給藥系統(tǒng)（implantable drug delivery system,，IDDS）系由藥物與賦形劑經過一定的工藝制備成的一種供腔道,、組織或皮下植入用的無菌固體控釋制劑。傳統(tǒng)制備工藝是先將藥物和輔料粉末混合均勻,，然后灌注到合適的模具中,。該法難以準確控制植入劑的內部結構，因而對其療效的發(fā)揮會產生一定影響,。

在發(fā)明粉液3D打印技術后,，麻省理工學院的研究人員使用3D打印技術研發(fā)了可生物降解的植入物，證明了該技術用于藥物遞送裝置的可行性,。Wu等使用 3D打印技術,，以聚環(huán)氧乙烷作為聚合物基質，聚己內酯（PCL）作為控釋組分,，并用亞甲基藍和茜素黃染料作為原料的替代物制備各種植入系統(tǒng),。這些研究表明，與傳統(tǒng)工藝相比,， 3D打印能夠通過對微觀結構的精確控制,，實現對植入劑幾何形狀、表面積,、內部構造以及影響釋放動力學的其他屬性更好的控制,，不僅可以使其在最大程度上與患者的給藥部位相吻合，也可以顯著減少或消除突釋效應,，并實現比常規(guī)植入劑制造技術更可控的零級釋放,。

黃衛(wèi)東比較了傳統(tǒng)工藝和 3D 打印技術制備慶大霉素植入式給藥制劑的結構，環(huán)境掃描電子顯微鏡（environmental scanning electron microscope,，ESEM）結果顯示,，采用上述2種方法制備的制劑均有明顯密布的空隙，水分和體液均可透過空隙并進入制劑內部,。3打印制備的植入劑,，其整個截面微孔分散均勻，而傳統(tǒng)工藝制備的植入劑,，其截面微孔較少且大多集聚在一起,，大小亦不均（見圖 6）。課題組還對上述 2 種制劑的釋放行為進行了比較,，證實2種方法制備的制劑在體外均呈快速釋藥,。3D打印技術制備的植入劑,，其初始釋藥濃度相對較低，在快速釋藥后,，維持在 8 mg·L-1 以上質量濃度平穩(wěn)釋放,，并隨時間延長而緩慢降低；傳統(tǒng)工藝制備的植入劑,，在 2 d 時獲得質量濃度為 68 mg · L-1 的快速釋藥,，即藥物成分在初始階段大量釋放，后期只能維持約 2 mg · L-1 的質量濃度,。Kempin等以奎寧為活性成分,，分別采用丙烯酸樹脂、聚己內酯,、聚乳酸,、乙基纖維素作為載體，利用 FDM 制備了活性成分均勻分散的植入劑,。在 pH 7.4 磷酸鹽緩沖液中進行的溶出研究顯示,， 4 組溶出曲線差異顯著，提示使用該技術制備的植入劑可通過改變材料來獲得所需要的釋放行為,。

2.3   透皮給藥制劑

透皮給藥系統(tǒng)（ transdermal drug delivery system,，TDDS）是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率或接近恒定速率通過皮膚,，進入體循環(huán)并產生全身或局部治療作用的新劑型,，不但可以實現局部定位給藥，避免肝臟首過效應,，而且可持續(xù)控制給藥速度,。3D打印技術用于透皮給藥制劑具有顯著優(yōu)勢，尤其是在微針及透皮貼劑領域,。

Lu等采用 SLA 3D打印技術,，以治療皮膚癌的達卡巴嗪為模型藥物，打印了由25根聚富馬酸二羥丙酯微針組成的載藥微陣列,，以實現化療藥物的透皮給藥。其中,，微針的尖端和基部直徑分別為20和200μm,，針頭長度僅1 mm，測試結果證明,，這些微針完全能承受被插入患者皮膚后可能產生的壓力和應力,。體外釋放試驗表明，該載藥微針陣列可在長達5周的時間內實現定位釋藥,。這種經皮膚給藥的藥物傳遞系統(tǒng)的優(yōu)勢在于患者更加配合,、能夠控制藥物釋放等,，也包括患者的無痛體驗。

Goyanes等使用3D掃描技術和SLA 3D打印技術配合制備抗痤瘡透皮貼劑,。使用 3D 掃描技術獲得適合于患者鼻子形態(tài)的3D模型（見圖 7）,，使用 SLA技術根據3D模型打印鼻形個性化透皮貼劑（見圖8）。在 SLA 打印過程中,，藥物溶解在 PEGDA 和 PEG 的混合物中,，混合物通過激光束的作用而固化。實驗證明,，與 FDM 法相比,， SLA 3D打印裝置（鼻形）具有較高的分辨率和載藥量（質量分數為 1.9%），且沒有藥物降解,。該研究表明,， 3D掃描和3D打印的結合可以提供生產個性化載藥裝置的解決方案，其裝置形狀和尺寸適用于個體患者的治療,。

3 3D打印技術的優(yōu)勢及意義

雖然目前傳統(tǒng)藥物生產相對于3D打印制藥在批量和成本上更有優(yōu)勢,，但是在設計上不夠靈活；使用3D打印可以徹底改變藥品生產的方式,，使其從“一刀切”向個性化,、按需制造轉變。3D打印與傳統(tǒng)制造相比所具有的優(yōu)勢包括：產品設計復雜度,、產品個性化和按需制造,，這三大優(yōu)勢促進了3D打印藥品的開發(fā)。


3.1   產品設計復雜度

傳統(tǒng)制藥技術不具備良好的微觀精確控制與空間精準調控能力,，與復雜的劑型設計不相匹配,，藥物3D打印技術于1996年被首次提出，引發(fā)了劑型變革的新思路,，即劑型開發(fā)的數字化設計,。使用20世紀技術生產的藥品，藥物和輔料在產品中的分布幾乎完全通過混合或包衣來控制,，而劑型開發(fā)的數字化設計使劑型發(fā)展產生了突破性的變化,，使其可以在速釋制劑、改良型制劑以及復方制劑的開發(fā)中發(fā)揮重要作用,。

3D打印技術通過控制制劑的外部形狀及內部結構可以制備出具有多種結構和釋放機制的制劑,，為藥物遞送系統(tǒng)創(chuàng)造了新的機遇。例如,， 2015年由FDA批準的3D打印藥品Spritam®在不壓縮的情況下使粉末黏合,，內部的多孔結構使其比傳統(tǒng)的速釋制劑具有更快的溶出。提高溶出度的策略還包括打印高表面積形狀的制劑和通過熱熔擠出打印無定形固體分散體,，還有研究人員已經使用3D打印技術打印了極低劑量的產品,，規(guī)格低至3 ng,， RSD 為 10%，證明3D打印技術有望用于傳統(tǒng)工藝難以實現的極低劑量規(guī)格產品的制備,。

盡管3D打印可用于速釋制劑,，但大多數3D打印研究都側重于改良型制劑。對于尋求更好的控釋動力學和藥物靶向的藥物開發(fā),，具有較高設計復雜度的3D打印技術被認為是一個強有力的工具,。3D打印可以通過打印材料的選擇、模型的設計和工藝參數的調節(jié)來控制制劑的外觀形狀,、內部結構,、各區(qū)域材料組成等因素，從而更好地控制藥物釋放周期,、釋放位置及釋放速率等,。近年來，研究人員正在探索新的產品設計和工藝,，以實現新的釋藥機制,。此外，數字化設計對于制造復雜的藥械組合產品非常有幫助,，研究人員已經使用3D打印技術打印了無線觸發(fā)膠囊和比一粒米還要小的磁控微載藥系統(tǒng),，用于設備控制的口服給藥。隨著對藥械組合產品興趣的不斷增加,，研究人員將使用3D打印技術繼續(xù)開展該領域的研究創(chuàng)新,。


3.2   產品個性化

個性化用藥是指在充分考慮每個病人的性別、年齡,、體質量或遺傳因素,、生理病理特征等綜合情況的基礎上制定安全、合理,、有效的藥物治療方案,。但目前的藥物劑量是標準化的，患者往往需要依靠掰開藥片獲得所需劑量,，但通過這種方式無法得到非常精確的劑量,，因此標準化劑量的藥物無法滿足所有患者的需求。而與傳統(tǒng)制藥相比,， 3D打印技術更有助于實現用藥個性化,，因為數字化設計的調整遠比設備的改造更容易，其高度靈活性可以通過修改藥片尺寸或填充百分率來實現劑量變化,，藥劑師可以根據患者的性別、年齡,、種族等信息確定最適宜患者的給藥劑量和給藥形式,，然后通過3D打印技術制備出相關制劑,，這對于實現患者的個體化用藥有重要意義，而且自動化小規(guī)模的3D打印運營成本基本可以忽略,。簡而言之,， 3D打印技術在小型化、個性化批次的生產上是經濟可行的,。

3D打印技術在兒童用藥方面也具有獨特的優(yōu)勢,，可以確保不同成長階段的兒童能夠獲得準確的藥物劑量，并能實現高活性藥物的個體化劑量給藥,。3D打印技術可以精確控制片劑外觀,，使用彩色3D打印技術可以打印出特定顏色和形狀的制劑，還可以按照兒童喜歡的形狀打印出不同的卡通動物藥片,，從而大大提高臨床上兒科用藥的患者依從性,。此外，個性化給藥還包括打印多種藥物組合物,，將患者需要服用的多種藥物組合成單一的日劑量,，從而方便服用，這對老年患者來說非常便利,，可以防止藥物漏服,。


3.3   按需制造

3D打印按需制造在時間或資源有限的條件下意義重大，例如在災區(qū),、急診室,、手術室、救護車,、重癥監(jiān)護室以及軍事行動中�,，F階段，3D打印技術在加速新藥研發(fā)方面具有很大的價值,，在新藥的臨床研究過程中,，如果患者對某一劑量的藥物沒有反應，那么通過3D打印可以迅速制造出不同劑量的藥品,，這將縮短藥物的研發(fā)周期,。不僅是在新藥的臨床研究階段，在藥物早期研發(fā)階段,， 3D打印技術也能夠發(fā)揮類似作用,。近年來制藥行業(yè)面臨的壓力越來越大，在藥物開發(fā)的早期階段,，開發(fā)失敗率很高,，因此企業(yè)希望通過盡可能節(jié)約成本的方式識別候選藥物分子。潛在的藥物必須通過臨床前研究,，才能進入臨床試驗階段,，部分研究涉及到測試不同的制劑和劑量以確定其效果,。3D打印可以作為替代方案通過提供快速靈活的方法來生產具有不同成分或劑量的小批量藥物，從而加速藥物的研發(fā),。傳統(tǒng)的制造工藝往往不支持這種需求,，除了劑量不靈活外，還存在藥物溶解度和液體制劑穩(wěn)定性的問題,。

此外,，與傳統(tǒng)制造庫存積壓不同的是， 3D打印可以在當地完成按需生產,，這意味著不存在庫存,、運輸，甚至浪費等問題,；同時該技術還能使供應短缺,、大型藥廠較難生產出的藥物制造變得更加容易。



4 3D打印技術目前存在的問題
雖然3D打印技術具有諸多優(yōu)勢,，且非常有希望用于個性化劑型的制造,，但在廣泛用于制藥領域之前，仍需要克服一系列技術和監(jiān)管方面的挑戰(zhàn),。


4.1   設備及工藝

制藥領域常用的3D打印技術（如黏結劑噴射技術,、材料擠出技術）均依賴于打印噴頭，根據模型設計層層打印構建有序的產品結構,。由于打印噴頭在打印單個或多個產品期間需要多次停止和重新啟動，因此對于整個生產過程需維持可重現且均一的噴液產生了巨大的挑戰(zhàn),。例如,，在黏結劑噴射型3D打印過程中,，3D打印機的噴嘴堵塞,、黏結劑的遷移和滲漏以及粉末進料差異和可能的刮擦都是需要解決的問題。此外,，黏結劑噴射型3D打印過程中多余粉末的回收和處理也是生產中必須要考慮的，而且要關注潛在的職業(yè)健康危害。同時,，與傳統(tǒng)制藥工藝相比,，3D打印藥物制劑產業(yè)化成本仍然較高,。


4.2   產品外觀

3D打印的另一個缺陷是產品外觀，由于不同聚合物或粉末的彼此堆疊而可能出現產品的表面缺陷，如片劑表面粗糙度,、硬度、脆碎度等,，而且打印噴頭噴出的黏結劑應能形成連續(xù)穩(wěn)定的液滴，但黏結劑的黏度,、表面張力以及噴頭的精細化程度等因素均會對此產生影響,。此外，打印之后的處理過程諸如干燥方法,、干燥時間和溫度均可能會影響最終產品的外觀和質量,。這在基于黏結劑噴射技術和材料擠出技術的3D打印中是非常重要的,。


4.3   打印材料

到目前為止,，與傳統(tǒng)的制藥工藝相比，可用于3D打印的材料相對有限,。對于 FDM，需要使用熱塑性聚合物通過從打印噴頭擠出來制造產品,。對于 SLA，打印材料被限定為光敏聚合物,。目前能夠滿足要求且適用于3D打印制劑生產的材料種類較少,，特別是對于個體化給藥的特殊劑型,，可能需要量身定制的打印材料，而相容性和毒副作用卻限制了其他領域材料在藥物制劑中的應用,。


4.4   監(jiān)管挑戰(zhàn)

3D打印工藝的獨特特點,，為使用3D打印工藝的藥品上市前及上市后的監(jiān)管，以及質量評價提出了諸多問題,。

美國 FDA 已經通過 510(k) 審查并通過了許多3D打印的非植入和植入式醫(yī)療器械,。2017年12月,，美國 FDA 發(fā)布了增材制造醫(yī)療器械技術考量指南，提供了3D打印產品用于醫(yī)學應用的初步監(jiān)管要求,，為確保法規(guī)的監(jiān)管方式適合此種獨特的創(chuàng)新技術，該指南的建構基于美國 FDA 對100多項使用3D打印的醫(yī)療產品進行審查的經驗,，包含有膝蓋置換物、植入物,、重建顱骨及 FDA 批準的全球首款3D打印藥片,。其中提到對于3D打印醫(yī)療器械的制造，質量體系控制應該包括物料控制,、設計,、軟件、構建或生產過程,、打印后操作（如清洗,、滅菌,、包裝等）、終產品質量控制等所有過程,，以確保產品質量,，但該指南也指出，目前并不能涵蓋所有的監(jiān)管技術要求,。

雖然FDA批準了第一個在 505(b)(2) 途徑下提交的3D打印口服劑型,，目前尚沒有關于3D打印藥品方面相關的法規(guī)和指導原則。隨著3D打印技術在制藥領域的應用,，相關技術的審評和監(jiān)管也面臨很多未知的問題,，比如：3D打印設計中影響藥物釋放速率和機制的關鍵因素是什么,，如何確定某個 3D幾何設計不能達到預期的效果；如何評估3D打印藥品的性能,，是否可以使用傳統(tǒng)的體外測試方法來評價 3D打印藥品,；如何界定每種3D打印技術的關鍵工藝參數,， 3D打印中間產品的關鍵特性有哪些；如何進行3D打印制藥的質量控制,，傳統(tǒng)的質量評估方法是否適用,，需要什么樣的過程控制和驗收方法等。

目前FDA藥品審評和研究中心藥品質量辦公室的測試和研究辦公室（ CDER OTR）正在通過開展研究來解決其中一些問題,，與此同時,， FDA推出了旨在推進醫(yī)藥創(chuàng)新和現代化先進技術應用的指南，其中也包括了連續(xù)制造,、 3D 打印技術等等,，對有意提交含有新興技術的申請人在其研究和質控方面提出了一些研究和申報建議。我國的制劑領域的專家,，也在推進這一領域的探索和研究,。相信科學研究的深入,、實踐技術的進展以及相關監(jiān)管法規(guī)的完善，必將推動3D打印在制藥行業(yè)的應用,，實現從理論探索進入到現實革命的一個飛躍,。



5 結語
3D打印能夠按需打印復雜的個性化產品，與傳統(tǒng)藥物制備工藝相比,， 3D打印技術具有極高的可控性和靈活性,，非常適合個性化制劑及創(chuàng)新型制劑的制造。由于臨床對個性化劑量和特定藥物釋放行為產品的需求不斷增長,，3D打印技術在各種藥物遞送系統(tǒng)的開發(fā)及生產中的應用會不斷增加,，以更好地解決復雜給藥方案和特定患者人群的給藥問題。近年來,，研究人員研發(fā)了數十種3D打印創(chuàng)新產品,，以提高藥物的安全性、有效性和耐受性,，該技術的商業(yè)可行性已通過FDA于2015 年7月批準的3D打印藥片所證實,。雖然3D打印技術仍存在諸多技術及監(jiān)管方面的挑戰(zhàn)，但相信通過進一步的發(fā)展,，目前存在的問題都會得到很好的解決,。3D打印將為醫(yī)藥發(fā)展帶來新的機遇和希望，必將加速個性化,、智能化給藥時代的到來,。

作者：石靖 1，王增明 2,，鄭愛萍 2

（1.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心,，北京 100038；2.軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所,，北京100850）