3D打印人工椎體注冊審查指導原則（征求意見稿）
一,、前言
本指導原則旨在幫助和指導申請人對3D打印人工椎體產(chǎn)品注冊申報資料進行準備，以滿足技術(shù)審評的基本要求,。同時有助于審評機構(gòu)對該類產(chǎn)品進行科學規(guī)范的審評,，提高審評工作的質(zhì)量和效率,。
本指導原則系對3D打印人工椎體注冊申報資料的一般要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化,，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用,，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù),。
本指導原則是對申請人/生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導性文件,，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法,，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料,。應在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則,。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善,，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展,，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。
二,、適用范圍
本指導原則適用于因椎體病變或者損傷進行椎體切除后,，以與其上下方正常椎體行融合固定為目的的3D打印鈦合金人工椎體產(chǎn)品。
本指導原則包含的產(chǎn)品為采用激光或者電子束熔融等3D打印增材制造手段生產(chǎn)的,，配合脊柱輔助內(nèi)固定系統(tǒng)使用的,，并采用移植骨的標準化規(guī)格的TC4、TC4 ELI鈦合金人工椎體產(chǎn)品,。
本指導原則不適用于定制式,、全部減材制造的產(chǎn)品，不適用于可撐開型,、自穩(wěn)型、動態(tài)或者非融合的人工椎體產(chǎn)品,。
對于本指導原則不包含的3D打印人工椎體,，可根據(jù)產(chǎn)品的具體設(shè)計原理、結(jié)構(gòu)特征,、生物力學特性及臨床使用要求,，參考本指導原則中的相關(guān)內(nèi)容。
三,、注冊申報資料要求
注冊申報資料按照注冊申報資料在按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）《關(guān)于實施醫(yī)療器械注冊電子申報的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2019年第46號）進行提供,，應包括但不限于以下幾方面內(nèi)容：
（一）綜述資料
1.注冊單元
該類產(chǎn)品一般由激光或者電子束熔融等技術(shù)進行制備，不同的增材制造方式,、不同性能的原材料粉末應劃分為不同的注冊單元,。
頸胸椎、胸腰椎產(chǎn)品應作為不同注冊單元。
2.產(chǎn)品描述
產(chǎn)品描述應包括申報產(chǎn)品名稱,、管理類別,、分類編碼、制備工藝,、產(chǎn)品原材料,、預期用途、技術(shù)性能指標及其制定依據(jù),。應提供詳細的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖和關(guān)鍵幾何尺寸參數(shù),，例如終版接觸面的弧度、主體部位的長寬高度,、植骨窗尺寸等,，并提供其設(shè)計依據(jù)。
3.規(guī)格型號
對于存在多種型號規(guī)格的產(chǎn)品,，提供產(chǎn)品的規(guī)格型號的劃分依據(jù),，建議根據(jù)人體脊柱節(jié)段的生理解剖結(jié)構(gòu)、臨床實際需求和手術(shù)入路方式進行科學的歸并和分檔,，體現(xiàn)出不同幾何參數(shù)與脊柱節(jié)段的匹配性,。
4.產(chǎn)品包裝
明確產(chǎn)品的包裝規(guī)格、包裝材料,、滅菌方式和,。有效期限。
5.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品
申請人應綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究,、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢,。應提供國內(nèi)外已上市同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的,。并與申報產(chǎn)品作用原理,、結(jié)構(gòu)組成、制造工藝,、原材料,、性能指標、適用范圍等情況的對比,。
6.產(chǎn)品適用范圍和禁忌癥
提供產(chǎn)品適用范圍（包括節(jié)段）,、預期使用環(huán)境、預期與其配合使用的器械,、使用方法,、手術(shù)方式、適用人群及禁忌癥信息,。
（二）研究資料
產(chǎn)品的研究資料應當從技術(shù)層面論述所申報產(chǎn)品的設(shè)計依據(jù),、技術(shù)特征,、原材料選擇及控制、生產(chǎn)工藝控制及驗證,、產(chǎn)品性能指標及制定依據(jù),、生物相容性驗證、產(chǎn)品包裝驗證,、產(chǎn)品滅菌驗證,、產(chǎn)品有效期驗證等，應當包括但不限于產(chǎn)品技術(shù)要求中的相關(guān)性能指標,，應涵蓋有效性,、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)指標的確定依據(jù)、所采用的標準/方法以及采用的理由等,。至少應包含但不局限于如下內(nèi)容：
1.原材料控制
對于鈦合金粉末材料應該提供詳細的材質(zhì)單,，包括粉末成分、粒度,、粒徑分布,、球形度、松裝密度,、振實密度,、流動性等，并應明確其所符合的標準,。若原材料外購,，需明確原材料供應商并附其資質(zhì)證明文件、供銷關(guān)系證明文件（供銷協(xié)議）,、質(zhì)量標準及驗證報告,。申請人應對粉末可回收次數(shù)、新舊粉末混合比例（如適合）等進行規(guī)定,，并提供其對打印過程和產(chǎn)品性能影響的驗證資料,。
2.產(chǎn)品成分和顯微組織要求
明確3D打印的終產(chǎn)品化學成分以及所符合的相關(guān)標準。明確顯微組織與打印方向,、打印位置,、新舊粉末比例等之間的關(guān)系。
3.產(chǎn)品微觀結(jié)構(gòu)和缺陷
應提供產(chǎn)品打印最小單元格的選擇設(shè)定依據(jù),，孔隙率、孔徑,、絲徑,、內(nèi)部連通性、多孔結(jié)構(gòu)的厚度,、孔隙梯度的選擇確定依據(jù),，包含對力學性能的影響,、對骨生成的作用。對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷如絲徑斷裂,、閉孔等應采用合適的手段進行檢測,，并制定可接受的指標和提供相關(guān)依據(jù)。,。
4.產(chǎn)品力學性能研究
（1）標準試驗：可參考標準YY/T 0959,、YY/T0960等相關(guān)標準進行人工椎體動靜態(tài)壓縮試驗、壓縮剪切,、扭轉(zhuǎn)試驗,、沉陷試驗。除此之外還應該考慮人工椎體脫出,、抗沖擊性等試驗,，詳述所有性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ),，提供涉及到的研究性資料,、文獻資料和/或標準文本，并提供結(jié)果的臨床可接受依據(jù),。
（2）生物臺架試驗（可考慮）：可以采用人尸體脊柱進行體外生物力學試驗,，以驗證申報產(chǎn)品的預期性能。選擇的人尸體應能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應證,、臨床使用中預期的解剖部位,、生理學、生物力學和體內(nèi)載荷,、與內(nèi)固定器械配合使用,、手術(shù)入路等方面，并提供選擇的依據(jù),。
（3）生物力學模型測試（可考慮）：注冊人可以采用脊柱生物力學模型對產(chǎn)品進行力學性能驗證,，并提供模型參數(shù)選擇的依據(jù)。該生物力學測試目的主要是正確模擬人體脊柱運動的規(guī)律性能及脊柱力學性質(zhì)的變化,，載荷及力學重心的確定,。
（4）最差情況選擇：應根據(jù)產(chǎn)品適用部位選擇不同試驗類型中最薄弱、最易失效的型號規(guī)格進行,�,？梢圆捎糜邢拊M等方法進行選擇，應考慮到實際臨床使用中內(nèi)固定器械,、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程對彈性模量,、應力分布等有限元分析模型參數(shù)的影響，需提供有限元模型準確性的驗證資料,。對3D打印的產(chǎn)品應該明確產(chǎn)品打印方向,，并根據(jù)各向異性規(guī)定材料的力學參數(shù),，可采用同工藝制備的樣品塊進行不同方向的力學性能研究。
力學測試報告中應包含與已上市同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的詳細對比論證（對比測試或與既有實驗數(shù)據(jù)對比）,，結(jié)合所植入節(jié)段的力學特點和周圍的輔助保護措施,，以明確測試結(jié)果可接受性的判定依據(jù)。對于有針對性的國內(nèi)外行業(yè)標準或?qū)W術(shù)團體官方共識中的指標也可以接受,。
5.腐蝕性能研究
增材制造過程中,，粉體經(jīng)逐層堆疊、高能束加熱,、快速凝固等過程,，如工藝參數(shù)及后處理不當，產(chǎn)品較塑形加工材存在組織不均勻性及殘余應力等不利因素,，同時多孔結(jié)構(gòu)導致產(chǎn)品比表面積增大,，可能引起產(chǎn)品的耐蝕性下降，導致析出的合金元素離子濃度增高,。建議針對腐蝕性能包括離子析出進行研究,，試驗報告應包含詳細的試驗方法、試驗介質(zhì),、溫度等,，并對其可接受性進行論證。應注意選擇最差情況,，如比表面積最大,、孔隙率最高、打印方向,、位置,、新舊粉末混合導致的腐蝕差異性等。
6.生物相容性評價
由于新工藝和多孔導致的較大的比表面積,，且打印過程中粉末成分的改變,，可能引入新的生物學風險，申請人需要對3D打印人工椎體產(chǎn)品的生物相容性進行評價,。建議根據(jù)GB/T16886系列標準結(jié)合產(chǎn)品的耐腐蝕性,、離子析出對產(chǎn)品的生物相容性進行評價，在缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時,，應進行必要的生物相容性試驗,。
7.熱原和細菌內(nèi)毒素
考慮3D打印工藝中多孔結(jié)構(gòu)可能涉及粉末的脫落以及細菌尸體的殘留，需要針對熱原和細菌內(nèi)毒素進行驗證,。
8．MRI相容性測試
如申請人對申報產(chǎn)品進行了MRI相容性的相關(guān)驗證,，應根據(jù)研究報告，列出MRI試驗設(shè)備、磁場強度,、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力及偽影評估結(jié)果,。如申請人未對申報產(chǎn)品進行MRI相容性的相關(guān)驗證,，應重點明確該產(chǎn)品尚未在磁共振(MRI)環(huán)境下對該產(chǎn)品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估,。并在說明書的警示中注明相關(guān)內(nèi)容,，提示其存在的風險。
9.滅菌工藝研究
產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌,，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）,，SAL需達到10-6，提供滅菌確認報告,。應考慮產(chǎn)品的高孔隙率和比表面積對生物負載的影響,。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料,。
10.產(chǎn)品有效期和包裝研究
按照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》提供產(chǎn)品有效期的驗證報告,，不同包裝的產(chǎn)品需分別提供驗證資料。若申請人提供其他醫(yī)療器械產(chǎn)品的貨架有效期驗證資料,，則應提供其與本次申報產(chǎn)品在原材料,、滅菌方法、滅菌劑量,、包裝材料,、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料,。
11.動物實驗：
參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床前動物實驗研究的技術(shù)審查指導原則》,，如無法通過與已上市產(chǎn)品的多孔結(jié)構(gòu)特征進行等同性論證，應針對3D打印人工椎體產(chǎn)品獨特多孔結(jié)構(gòu)進行動物實驗,，建立與擬申報產(chǎn)品預期用途相對應的解剖部位的動物模型進行驗證,，以分析申報產(chǎn)品對新骨形成、骨長入深度,、以及新生骨生物力學性能指標（例如動物實驗結(jié)束后取出融合部位進行體外生物力學試驗評價其結(jié)合強度,、活動度以及壓縮剛度等）等的影響，同時評價離子析出對周圍組織的影響,�,？赏ㄟ^對骨長入的時間和結(jié)合力進行衡量，確定臨床試驗中預期骨長入的時間和結(jié)合力,，以更好的確定臨床試驗觀測時間,。動物實驗應在獲得實驗動物使用許可證的機構(gòu)進行，并獲得相應福利倫理審查和監(jiān)管,。
（三）生產(chǎn)制造信息
詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程,，提供生產(chǎn)工藝流程圖,。明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，并闡明其過程控制點及控制參數(shù),。對生產(chǎn)工藝的可控性,、穩(wěn)定性應進行確認。
1打印工藝驗證
明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關(guān)鍵參數(shù),，并對所選的工藝參數(shù),、產(chǎn)品打印方向、位置,、支撐結(jié)構(gòu)等進行驗證,，保證產(chǎn)品性能的一致性。
2后處理方法驗證
明確產(chǎn)品3D打印的后處理方式,，如熱等靜壓,、去支撐、殘余粉末清洗等,，并應評估后處理工藝對材料和終產(chǎn)品的安全,、有效性的影響�,？刹捎孟嗤に噮�(shù)制備的樣塊進行驗證,。
3清洗工藝驗證
明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑的質(zhì)量控制標準。明確產(chǎn)品的清洗過程,，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料,。
4研制、生產(chǎn)場地
應該屬研制,、生產(chǎn)場地的實際情況,。如有多個研制、生產(chǎn)場地,，應對每個研制,、生產(chǎn)場地的實際情況進行概述。
（四）產(chǎn)品的風險分析資料
根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》,，充分識別3D打印人工椎體在設(shè)計,、原材料、生產(chǎn)加工,、包裝,、滅菌、運輸,、貯存,、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征,從生物學危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害,、因功能失效,、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析,，并詳述所采取的風險控制措施,。
提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤�,，綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān),、出廠后流通和臨床應用的信息,。
風險管理報告應包括風險分析、風險評價,、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關(guān)資料,，至少應包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單（說明危害,、可預見事件序列（即危害成因分析）,、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風險評價,、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表,。
（五）產(chǎn)品的技術(shù)要求
產(chǎn)品技術(shù)要求應按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》進行編寫。申請人應結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效,、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與檢驗方法,。產(chǎn)品技術(shù)要求中應明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標及試驗方法,、產(chǎn)品描述一般信息（原材料,、組成成分、結(jié)構(gòu)等）,、產(chǎn)品滅菌方式及貨架有效期,。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典的,，應保證其有效性,，并注明相應標準的編號、年號及中國藥典的版本號,。
具體指標包括但不限于以下內(nèi)容：
1. 產(chǎn)品型號/規(guī)格及劃分說明,。
2.化學成分和顯微組織。明確粉末材料,、人工椎體產(chǎn)品的化學成分,。明確3D打印人工椎體的顯微組織特征，需明確打印方向和熱處理與顯微組織的關(guān)系。
2.微觀結(jié)構(gòu),。明確3D打印的孔徑,、絲徑、孔隙率,、通孔率,、多孔層厚度等。
3.表面質(zhì)量,。多孔部分表面應無氧化皮,，也應無鑲嵌物、終加工沉積物和其他污染物,。多孔層不得有斷絲現(xiàn)象,，斷面除外。
4.內(nèi)部缺陷,。應對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷如絲徑斷裂,、閉孔等進行檢測，并制定可接受依據(jù),。
5.力學性能,。應規(guī)定產(chǎn)品的硬度、剛度,、靜態(tài)扭轉(zhuǎn),、壓縮、剪切,、沉陷,、脫出等力學性能指標。
6.應無菌,。
7.細菌內(nèi)毒素
對宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能,，均應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。
（六）產(chǎn)品的注冊檢驗報告
申請人應提供具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告和預評價意見,。此外,，還應提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。
所檢驗型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品,。
（七）臨床評價
按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》,、《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》以及《脊柱植入物臨床評價質(zhì)量控制注冊技術(shù)審查指導原則（征求意見稿）》提交臨床評價資料。涉及的臨床評價應納入所申請適用范圍的各部位,，如頸胸椎,、胸腰椎等。對與非臨床試驗以及與同品種對比中存在疑問的,，需要進行臨床試驗進行驗證,，臨床觀察時間不少于6個月,，應至少包括以下內(nèi)容：對人工椎體植入后患者的疼痛及功能的評估，對椎體融合率,、整體曲度,、融合段曲度、椎體高度等影像學的測評,，以及產(chǎn)品脫出,、沉陷、斷裂等不良事件的詳細分析記錄,。
（八）產(chǎn)品說明書和標簽
產(chǎn)品說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求,。
產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌癥,、注意事項應與臨床試驗和臨床評價所驗證的范圍一致,。
產(chǎn)品有效期、采用的滅菌方法,、推薦采用的滅菌方法等信息應與產(chǎn)品技術(shù)報告所述一致。
四,、參考文獻
1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）
2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
3．《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）
4．《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號）
5.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
6.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）
7. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準
8. YY/T 0959《脊柱植入物 椎間融合器力學性能試驗方法》
9. YY/T 0960《脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗方法》
10. ASTM WK60265 New Guide for Assessing the Removal of Additive Manufacturing Residues in Medical Devices Fabricated by Powder Bed Fusion [2019-08-07].
五,、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
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