中國食品藥品檢定研究院韓倩倩：增材制造醫(yī)療器械的質(zhì)量控制和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定研究進(jìn)展

2019年9月19-21日，IAME中國（西安）國際3D打印博覽會(huì)暨高峰論壇將在西安高新國際會(huì)議中心舉辦,。2019IAME旨在搭建增材制造（3D打印）科技創(chuàng)新的開放合作共享交流平臺(tái),，匯聚全球頂尖的增材制造（3D打�,。╊I(lǐng)域成果及人才，促進(jìn)行業(yè)各環(huán)節(jié),、產(chǎn)業(yè)鏈的銜接融合,。南極熊作為戰(zhàn)略合作媒體，到西安現(xiàn)場全程報(bào)道,。

2019年9 月 20 日“增材制造技術(shù)與生物醫(yī)療論壇”上,，中國食品藥品檢定研究院研究員韓倩倩做了主題是《增材制造醫(yī)療器械的質(zhì)量控制和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定研究進(jìn)展》的報(bào)告。


下面是現(xiàn)場速記：

大家好,，下面我就從應(yīng)用產(chǎn)品的質(zhì)量控制和我們中檢院行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的研究向大家介紹一下,。

增材制造技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀，第一體內(nèi)模型制造,，手術(shù)延煉模型,，二類醫(yī)療器械，第二植入體制造,，比如有骨科植物三類醫(yī)療器械,，還有組織缺損修復(fù)用產(chǎn)品，第三是組織器官的體外構(gòu)建,，預(yù)期用于組織器官替代的含細(xì)胞的生物三維打印產(chǎn)品,，尚無獲證產(chǎn)品，可能按照藥械組合管理,。所以說增材制造在醫(yī)療領(lǐng)域的優(yōu)勢,，首先是可加工材料非常廣泛，第二可以制造精密復(fù)雜結(jié)構(gòu),，尤其是在個(gè)性化醫(yī)療上可以拓展到精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域是大有作為的,。材料種類從金屬材料到高分子材料，陶瓷材料,，細(xì)胞組織,，生產(chǎn)模式既可以實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)，更有意義的是個(gè)性化定制,，預(yù)期用途是骨科,、齒科、組織工程產(chǎn)品,、心血管產(chǎn)品,，手術(shù)機(jī)械，精密手術(shù)演練模型,，比如腦腫瘤切除,，顱骨修復(fù)等,。

增材制造技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀的發(fā)展。美國FDA2017年發(fā)布了FDA增材制造應(yīng)用在醫(yī)療器械的草案,，歐盟2007年即批準(zhǔn)了由EBM技術(shù)制備的關(guān)節(jié)臼杯的CE木marker,，允許上市，中國2014年激光選區(qū)熔融骨科植入物被列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》,，2015年1例三維打印髖關(guān)節(jié)植入物獲的注冊(cè)證,，從事研發(fā)的朋友如果你的產(chǎn)品不知道會(huì)不會(huì)醫(yī)療器械管理的話，可以在醫(yī)療器械研究院申請(qǐng)進(jìn)行界定,，這是我們的常規(guī)工作,。2018年2月至今，定制式增材制造醫(yī)療器械上關(guān)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則在陸續(xù)發(fā)布,，有了指導(dǎo)原則我們?cè)谶M(jìn)行開發(fā)和申報(bào)的時(shí)候就有據(jù)可依,，按照什么樣的路徑來走，我需要準(zhǔn)備什么樣的資料,，意味著我需要做什么樣的驗(yàn)證,。2019年7月4日中國自己的《定制式醫(yī)療器械管理規(guī)定》正式發(fā)布，給罕見病的3D打印的臨床應(yīng)用提供了一個(gè)路徑,，實(shí)行備案制,。

在標(biāo)準(zhǔn)化工作這個(gè)領(lǐng)域，國際上兩個(gè)大的標(biāo)準(zhǔn)組織主要在機(jī)械制造領(lǐng)域來做一些標(biāo)準(zhǔn),，比如ISO/TC261,，還有美國材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)ASTMF42,，這幾個(gè)大的標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)都是在做跟機(jī)械相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)的制定,。在醫(yī)療領(lǐng)域，藥監(jiān)局一直是有自己的一套行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的體系,，藥監(jiān)局下屬的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有24個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì),，我們的任務(wù)就是應(yīng)用于醫(yī)療行業(yè)的與產(chǎn)品相關(guān)的醫(yī)藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是藥監(jiān)局負(fù)責(zé)組織制定的,，并且由藥監(jiān)局發(fā)布的質(zhì)控監(jiān)管,，并應(yīng)用于醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。我們中檢院看到增材制造在醫(yī)療領(lǐng)域可能會(huì)有非常非常大的應(yīng)用前景的苗頭之后,，我們從2014年開始就積極的中檢院申請(qǐng)去成立這樣的一個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的歸口,，來承擔(dān)起這個(gè)領(lǐng)域的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定工作，首先為咱們醫(yī)療器械這個(gè)行業(yè)我們先定出一些共識(shí)來,，這樣我們?cè)谶M(jìn)行設(shè)計(jì)開發(fā)的時(shí)候,，申報(bào)的時(shí)候，我們就能有這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)去依據(jù),，首先我們整個(gè)行業(yè)先用起來,。在2018年我們完成了整個(gè)籌建,，2019年3月份藥監(jiān)局網(wǎng)站上也對(duì)我們整個(gè)技術(shù)歸口的專家工作組名單進(jìn)行了公示，我們一共40名專家組成歸口單位專家組,，分別來自監(jiān)管機(jī)構(gòu),、檢測機(jī)構(gòu)、臨床機(jī)構(gòu),、制造企業(yè),，涵蓋了技術(shù)可能涉及的利益方。我們也建立了標(biāo)準(zhǔn)體系,，從數(shù)據(jù)軟件,、設(shè)備、材料和工藝方法,，除了咱們常規(guī)的產(chǎn)品,，數(shù)據(jù)、材料,、工藝,，對(duì)于我們?nèi)�維打印產(chǎn)品的質(zhì)量也是至關(guān)重要的，所以我們這個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)就從這幾大板塊進(jìn)行制定,。我們也研究了我們這個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化工作的重點(diǎn),，從這個(gè)產(chǎn)品的質(zhì)控要點(diǎn)分析得出標(biāo)準(zhǔn)化工作的重點(diǎn)，原材料的性能標(biāo)準(zhǔn)非常重要,，因?yàn)樵�材料它是符合�?yīng)用級(jí)別的原材料,，直接決定了我的產(chǎn)品植入體內(nèi)安全性是否能得到保障。因?yàn)檫@個(gè)領(lǐng)域也是比較新的領(lǐng)域,，我們也是邊摸索邊往前走,。

因?yàn)槊媾R原材料行標(biāo)缺乏的現(xiàn)狀，我們首先用了YY/T  XXXX用于增材制造的醫(yī)用Ti—6A1—4V粉末,。在這個(gè)行標(biāo)中我們規(guī)定了鈦合金粉末的化學(xué)成份,、外觀、粒度以及分布,、圓形度或球形度,、松裝密度，生產(chǎn)企業(yè)采用鈦合金粉末的時(shí)候就有據(jù)可依了,，我的粉末只要符合這個(gè)行標(biāo)的規(guī)定,，就意味著我這個(gè)粉末是符合醫(yī)用級(jí)別要求的。這是粉末行標(biāo)的過程,，行標(biāo)制定周期是一年,，所以在一年過程中我們2月份完成了一項(xiàng)申請(qǐng)，6月份開了標(biāo)準(zhǔn)草案研討會(huì),，同時(shí)召開了驗(yàn)證方案討論會(huì),，同時(shí)8月份—10月份在中檢院的網(wǎng)站上向外公示,，征求社會(huì)意見，同時(shí)藥監(jiān)局的監(jiān)管司核查中心審評(píng)中心征求相關(guān)的主管部門的意見,。此外我們召集了7家咱們國內(nèi)生產(chǎn)鈦合金原材料粉末的生產(chǎn)商進(jìn)行了驗(yàn)證,，所以說我們這個(gè)驗(yàn)證等于涵蓋了咱們國內(nèi)做鈦合金粉末的絕大部分的生產(chǎn)企業(yè)，所以驗(yàn)證工作也是比較充分的,。在年底召開了行標(biāo)的審定會(huì),，現(xiàn)階段這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)上報(bào)了醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心。除了粉末標(biāo)準(zhǔn)我們還牽頭制定了增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法,，中檢院牽頭制定,。所以從分析產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)出發(fā)：金屬離子析出評(píng)價(jià)是增材制造產(chǎn)品質(zhì)量控制和監(jiān)管的需要。在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中我展示一下大概的內(nèi)容,，首先供試樣品形貌,，按照產(chǎn)品打印工藝制備直徑20mm，高度3mm的多孔圓柱體,。浸泡容器,，選擇直徑為25mm的帶蓋錐形離心管或試管，材質(zhì)應(yīng)為非金屬離子吸附的聚丙烯或聚四氟乙烯等,，容器材質(zhì)應(yīng)當(dāng)避免吸附離子或向溶液釋放離子的可能性,，內(nèi)壁應(yīng)光滑。

今年我們向社會(huì)征集了立項(xiàng)提案,，收到立項(xiàng)提案三項(xiàng),，大家做行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的話，每年2月份—4月份關(guān)注中檢院的網(wǎng)站,，如果我們要征集,，我們都會(huì)在我們網(wǎng)站上發(fā)布通知的。經(jīng)過評(píng)估我們認(rèn)為有兩項(xiàng)可以去藥監(jiān)局進(jìn)行答辯,，增材制造醫(yī)療器械中殘留物品評(píng)價(jià)指南,，粉末殘留其實(shí)有很大風(fēng)險(xiǎn)，所以粉末殘留的去除工藝是非常重要的,，而且這個(gè)工藝需要進(jìn)行驗(yàn)證，所以說這個(gè)方法的標(biāo)準(zhǔn)是沒有的,，所以建立這樣的標(biāo)準(zhǔn)也是非常急需的,。領(lǐng)域就是《增材制造制備醫(yī)療器械和外科植入物用球形鎳鈦合金粉末》，下一步我要去藥監(jiān)局答辯,，答辯以后專家投票,，看看哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn)能夠獲得立項(xiàng)，或者說兩個(gè)都OK,，或者說其中某一個(gè),。預(yù)立項(xiàng)要求：草案完善,，原則上滿足3個(gè)注冊(cè)證，監(jiān)管急需,，行業(yè)質(zhì)控急需,，另外必要性要闡述的非常清楚彩可以。每一個(gè)環(huán)節(jié)都要做到最好,，我們的產(chǎn)品可能是99分,，如果某一個(gè)環(huán)節(jié)你偏離了，不管你其他環(huán)節(jié)做的再好,，你的產(chǎn)品也不可能令人滿意,，所以每個(gè)環(huán)節(jié)都要進(jìn)行嚴(yán)格控制的這樣一個(gè)機(jī)制。我們應(yīng)該在質(zhì)量研究方面注意哪些,？第一就是原材料的質(zhì)控要求,，我們做了個(gè)行標(biāo)，我們大家就可以有據(jù)可依了,，等行標(biāo)正式發(fā)布以后,，我原材料起碼要滿足行標(biāo)上的基本要求，如果你對(duì)粉末有更高的要求,，那更好,。如果說你的粉末存在新舊粉混用的情況，那么你就要對(duì)它進(jìn)行說明和驗(yàn)證,，還有粉末回收的情況對(duì)于打印的過程和結(jié)果有什么影響,，要說清楚，如果你說不清楚最好用新粉,。第二關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元,，就要提供最小結(jié)構(gòu)單元的選擇和依據(jù)，我為什么這么設(shè)計(jì),，它跟我的效果有什么關(guān)系,，還有單元形態(tài)、孔徑大小及其分布,、絲徑,、孔隙率，這些都要定的很清楚,，它的確定依據(jù)是什么,。第三多孔結(jié)構(gòu)帶來的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)，比如溶血性,，金屬離子析出的測定,，如果一旦發(fā)生溶血的風(fēng)險(xiǎn)也是風(fēng)險(xiǎn)性很大的。第四特殊風(fēng)險(xiǎn)的工藝驗(yàn)證，打印粉末殘留清洗工藝的驗(yàn)證也要說清楚,。第五理化性能,，包括終產(chǎn)品化學(xué)成份，顯微組織,，耐腐蝕性能,。第六缺陷控制，采用合適的手段對(duì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷進(jìn)行監(jiān)測,。第七機(jī)械性能,，最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測試。第八生物安全性,，一定要無菌,。第九生物相容性，細(xì)胞毒性,、致敏,、刺激、全身急性毒性,。第十,，臨床前大動(dòng)物有效性。

生物三維打印的質(zhì)量控制,，因?yàn)榧?xì)胞打印可能比較前沿,，首先考慮到如果凝膠濃度對(duì)可打印性的影響，氣壓對(duì)打印的影響,，還有打印速度對(duì)絲寬的影響,，還有細(xì)胞的存活率，內(nèi)部組織和營養(yǎng)通道,。醫(yī)工交互的控制在咱們這個(gè)產(chǎn)品中是至關(guān)重要的,，保障醫(yī)工交付安全有效合理進(jìn)行的時(shí)候，首先要確定醫(yī)工交付的過程以及構(gòu)成要素,，在這個(gè)情況下醫(yī)療器械在去年已經(jīng)做了一個(gè)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn),，里面定的非常非常全，大家可以去參考,，構(gòu)成要素可以歸結(jié)為五大類,，首先是能力條件，雙方具備什么樣的人員能力,、硬件能力,，另外臨床需求與定制需求要明確，另外數(shù)據(jù)獲取與確認(rèn),，數(shù)據(jù)處理與設(shè)計(jì)開發(fā)流程，制造與交付流程,，判定接收與使用及其使用隨訪,。

咱們醫(yī)用增材制造還是作為創(chuàng)新性的技術(shù),，質(zhì)量控制缺乏有針對(duì)性的方法和標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在真的是方法和標(biāo)準(zhǔn)非常缺乏的一個(gè)狀態(tài)�,，F(xiàn)階段中檢院作為行標(biāo)的歸口單位,，希望大家跟我們一起有好的立項(xiàng)提案盡快提交，我們一起開展工作,，把相關(guān)的方法建立起來,。增材制造產(chǎn)品的質(zhì)量控制是一個(gè)從數(shù)據(jù)打印工藝開始的連續(xù)環(huán)節(jié)的控制，同時(shí)包括了醫(yī)工交付的安全性有效性,，而不僅僅針對(duì)成品,，所以說工作量是巨大的。

因?yàn)槲覀兂�了�?biāo)準(zhǔn)化工作,，中檢院還承擔(dān)了注冊(cè)檢驗(yàn)和委托檢驗(yàn),，所以說如果咱們有產(chǎn)品想做注冊(cè)檢驗(yàn)也可以和我聯(lián)系，同時(shí)有好的立項(xiàng)提案也可以向我提出,，謝謝大家,。