全球第2款3D打印藥物,！三迭紀(jì)產(chǎn)品獲美國FDA新藥臨床試驗批準(zhǔn)

來源: 醫(yī)藥魔方

2021年1月,，南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“三迭紀(jì)”）宣布公司首個3D打印藥物產(chǎn)品T19獲得美國FDA的新藥臨床試驗批準(zhǔn)(IND),。該產(chǎn)品是全球第二款向美國FDA遞交IND的3D打印藥物產(chǎn)品,，也是中國首個進入注冊申報階段的3D打印藥物產(chǎn)品,。

T19是三迭紀(jì)自主設(shè)計開發(fā)的具有全球知識產(chǎn)權(quán)的3D打印藥物,。該產(chǎn)品根據(jù)時辰治療學(xué)原理,，針對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律進行設(shè)計�,；颊咚�前服用T19,，血液中的藥物濃度在疼痛、關(guān)節(jié)僵硬及功能障礙等疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達峰,，并維持其日間血藥濃度,，從而取得最佳的藥物治療效果。這樣的產(chǎn)品設(shè)計需要實現(xiàn)富有挑戰(zhàn)的藥物動力學(xué)曲線,，T19采用熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MEDTM）3D打印技術(shù),，通過藥片三維結(jié)構(gòu)設(shè)計,，達到對藥物組合釋放的精準(zhǔn)控制，從而在人體實現(xiàn)目標(biāo)藥物動力學(xué)曲線,。

△熱熔擠出沉積（MEDTM）3D打印技術(shù),，圖源：三迭紀(jì)

T19在FDA通過505(b)(2)的路徑進行注冊申報，計劃今年在中國申請改良型新藥的臨床試驗,，而后在日本,、歐洲等主要市場國家進行注冊申報，預(yù)計2023年首先在美國獲批,。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在美國,、中國等主要市場國家均有著巨大的臨床和市場需求，到2025年預(yù)計全球市場規(guī)模將達到307億美元（CAGR 4.5%）,。T19獨特的時辰治療優(yōu)勢將為患者提供更好的臨床用藥選擇,，全球知名醫(yī)藥市場情報咨詢公司預(yù)測，T19上市后在中美兩國的年銷售額將達到3.5-4億美元,。

T19所使用的MEDTM 3D打印技術(shù)為三迭紀(jì)全球首創(chuàng),，該技術(shù)是一種具有普適性的固體制劑開發(fā)和生產(chǎn)新技術(shù)。3D打印起源于20世紀(jì)80年代,，是一種以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ),，通過對材料進行逐層疊加的方式來構(gòu)造物體的增材制造技術(shù)。1996年6月,，美國麻省理工學(xué)院（MIT）的Michael Cima教授首次報道3D打印技術(shù)可應(yīng)用于制藥領(lǐng)域[1],。之后，3D打印技術(shù)以其在產(chǎn)品設(shè)計復(fù)雜度,、個性化給藥和按需制造幾個方面相比傳統(tǒng)制劑技術(shù)的優(yōu)勢,，吸引了不少藥物公司和研究機構(gòu)對此進行探索。2015年7月31日,，由美國Aprecia公司使用藥物粉末粘結(jié)技術(shù)ZipDose開發(fā)的第一款3D打印藥物產(chǎn)品Spritam獲得FDA批準(zhǔn),，該產(chǎn)品的獲批標(biāo)志著一種新的制藥技術(shù)獲得監(jiān)管機構(gòu)的認(rèn)可。

三迭紀(jì)的MEDTM 3D打印技術(shù)是一種獨創(chuàng)的全新制藥工藝,，不同于市面上已有的3D打印技術(shù),，它根據(jù)藥用輔料的特征為藥物領(lǐng)域的應(yīng)用量身定制。MEDTM 3D打印可直接將粉末狀的原輔料軟化或熔化成可流動的半固體,，再以高精度擠出,，最后層層打印成型，制備成預(yù)先設(shè)計的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑,。目前全球3D打印藥物領(lǐng)域活躍的公司和機構(gòu)中,，只有Aprecia和三迭紀(jì)先后進入了產(chǎn)品注冊申報階段，Spritam和T19兩款產(chǎn)品各代表一種3D打印制藥的技術(shù)方向,。

圍繞MEDTM3D打印技術(shù),，三迭紀(jì)建立了從藥物劑型設(shè)計,、開發(fā)方法，到智能制造全鏈條的技術(shù)平臺,，這樣一種新興技術(shù)顛覆了傳統(tǒng)固體制劑的開發(fā)和生產(chǎn)方式,。

傳統(tǒng)制劑技術(shù)大多數(shù)通過混合或者包衣來控制藥物和輔料在藥物產(chǎn)品中的分布，因此不具備良好的微觀精確控制與空間設(shè)計能力,，并且難以實現(xiàn)復(fù)雜的組合型調(diào)控釋放,。MEDTM 3D打印技術(shù)通過獨特的藥物制劑內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)設(shè)計，可實現(xiàn)藥物釋放時間,、部位,、速率及模式的精準(zhǔn)控制，比如零級釋放,、延遲釋放,、脈沖釋放、結(jié)腸遞送,、胃滯留等,，這些藥物釋放方式還可以進行靈活組合，便捷地實現(xiàn)藥物復(fù)方,。

這種對于藥物釋放或釋放動力學(xué)組合的精準(zhǔn)控制技術(shù),，使得三迭紀(jì)可以通過改變藥物的代謝動力學(xué)開發(fā)更具臨床價值的產(chǎn)品，尤其對于臨床上根據(jù)疾病機制和藥物作用原理需要復(fù)雜的程序化控制釋放才能達到更好療效的藥物,，如T19,，MEDTM 3D打印技術(shù)為這類產(chǎn)品的誕生提供了全新的思路和手段。

基于劑型設(shè)計的模型計算和3D打印數(shù)字化生產(chǎn)技術(shù),，三迭紀(jì)建立了全新的數(shù)字化制劑開發(fā)方法,，稱為“3D打印劑型源于設(shè)計（3D Printing Formulation by Design, 3DFbD®）”。首先,，從尚未被滿足的臨床需求出發(fā)設(shè)計藥物釋放的目標(biāo),，然后從三迭紀(jì)劑型和材料數(shù)據(jù)庫中選擇合適的劑型結(jié)構(gòu)和處方配比,，快速打印原型,，再通過溶出結(jié)果和目標(biāo)釋放曲線的比對，對劑型和處方進行校準(zhǔn),，從而快速實現(xiàn)最優(yōu)效的藥時曲線,。這變革了傳統(tǒng)的長周期試錯型的制劑開發(fā)方式，從而大幅提高藥物產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率,，降低開發(fā)時間和成本,。

與IT行業(yè)技術(shù)的日新月異相比，半個多世紀(jì)以來制藥行業(yè)的發(fā)展十分緩慢,。前美國FDA藥品評價與研究中心（CDER）負(fù)責(zé)人,、即將接任FDA代理局長的Janet Woodcock在2011年10月美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會（AAPS）年會上所說,，“當(dāng)上個世紀(jì)50年代的制藥專家走入今天的制劑生產(chǎn)車間，仍然會對當(dāng)今的制藥設(shè)備和工藝倍感熟悉,�,？梢灶A(yù)測，接下來的25年,，目前的制藥技術(shù)將被靈活和高效的連續(xù)化生產(chǎn)和現(xiàn)代化制造技術(shù)取代,。” 2017年1月,，美國FDA發(fā)表綜述,，認(rèn)為3D打印是一種代表未來的新興制藥技術(shù)[2]。2019年3月,，中國CDE也發(fā)表綜述,，展望3D打印將加速個性化、智能化給藥時代的到來[3],。

和傳統(tǒng)制劑需要很多工序,、復(fù)雜流程、大量設(shè)備,、人工監(jiān)管的生產(chǎn)過程相比,，MEDTM 3D打印是一種簡潔的連續(xù)化、智能化生產(chǎn)技術(shù),，進料,、混勻、3D打印和包裝4個步驟全自動完成,，整個生產(chǎn)由數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)（SCADA）控制,，配合過程分析技術(shù)（PAT），可以對關(guān)鍵工藝參數(shù),、中間體和終產(chǎn)品進行全過程的實時監(jiān)測和生產(chǎn)反饋控制,，能夠提高藥物產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本,，也便于法規(guī)監(jiān)管,。2020年4月，MEDTM 3D打印技術(shù)在美國FDA新興技術(shù)組（Emerging Technology Team, ETT）立項,，ETT認(rèn)為這是一種全新的調(diào)控釋放的口服固體制劑生產(chǎn)手段,，也高度認(rèn)可這種全自動的集成PAT和反饋控制的工藝創(chuàng)新。

應(yīng)用MEDTM3D打印技術(shù),，三迭紀(jì)開啟了制劑開發(fā)與智能制藥的新篇章,。通過全新的劑型設(shè)計提高藥物產(chǎn)品的有效性與安全性，通過智能的連續(xù)化生產(chǎn)方式提高藥物產(chǎn)品的質(zhì)量,，無論是患者,、藥企,、還是監(jiān)管部門，都可從這項新興技術(shù)中獲益,。

三迭紀(jì)聯(lián)合創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官成森平博士表示：“藥企和監(jiān)管機構(gòu)肩負(fù)著共同的使命,，即為患者提供有效、安全的藥物產(chǎn)品,。三迭紀(jì)開發(fā)MEDTM 3D打印這樣一種創(chuàng)新技術(shù),，致力于提高制劑開發(fā)效率，提升藥物產(chǎn)品效果,，并保障送到患者手中每一片藥品的質(zhì)量,。T19的新藥臨床試驗獲批是MEDTM 3D打印技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用的重要里程碑，標(biāo)志著公司從技術(shù)開發(fā)期成功邁入了產(chǎn)品開發(fā)期,，在這個時期,，我們將通過自研產(chǎn)品的注冊申報和臨床研究，以及通過技術(shù)平臺與其他藥企合作開發(fā)新藥,，把新技術(shù)轉(zhuǎn)化為高臨床價值的藥物產(chǎn)品,。我們期待三迭紀(jì)探索出一條真正原創(chuàng)技術(shù)公司的發(fā)展之路，成長為具有全球影響力的跨國藥企,，這是我們這一代歸國創(chuàng)業(yè)醫(yī)藥人共同追求的目標(biāo),。”

三迭紀(jì)聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學(xué)官李霄凌博士表示：“過去50年中,，全球?qū)χ苿┬袠I(yè)影響最大的公司是美國的Alza,，在當(dāng)時的時代背景下，他們將工程學(xué),、物理學(xué),、材料學(xué)等學(xué)科的理論轉(zhuǎn)化為各種載藥技術(shù)和創(chuàng)新制劑產(chǎn)品，從透皮劑到滲透泵,，從植入劑到脂質(zhì)體,，這些原創(chuàng)的載藥系統(tǒng)極大拓展了藥物分子的療效，它和大型藥企合作開發(fā)藥物產(chǎn)品,，通過技術(shù)許可獲得了商業(yè)的成功,。我們覺得，三迭紀(jì)有著Alza類似的時代機遇,，三迭紀(jì)也將通過許可知識產(chǎn)權(quán)和制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)成為藥物3D打印領(lǐng)域的重要技術(shù)提供商,。我們相信3D打印藥物技術(shù),，將成為未來制劑開發(fā)和生產(chǎn)的重要手段,，三迭紀(jì)將充分發(fā)揮這一平臺技術(shù)的優(yōu)勢，開發(fā)更多具有更優(yōu)臨床價值和更高產(chǎn)品質(zhì)量的藥物,，同時,，實現(xiàn)藥物智能制造,，推動全球制藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化�,！�

三迭紀(jì)已獲得數(shù)億元融資

「三迭紀(jì)」于2020年11月完成近億元A+輪融資,。本輪融資由道彤投資領(lǐng)投，跟投方包括上海東富龍科技股份有限公司董事長鄭效東及云啟資本,。本輪融資所募集資金將主要用于「三迭紀(jì)」3D打印藥物產(chǎn)品開發(fā)和中美注冊申報,，以及大規(guī)模產(chǎn)線的建設(shè)。

（南極熊注意到,，早在2018年6月,，「三迭紀(jì)」完成1億元人民幣A輪融資，由晨興創(chuàng)投領(lǐng)投 （Morningside Venture）,，火山石投資及華新基金共同參與投資,。）

「三迭紀(jì)」的商業(yè)模式包括自主研發(fā)505(b)(2)產(chǎn)品和與藥企或生物技術(shù)公司合作進行新化合物或者505(b)(2)產(chǎn)品的開發(fā)。

「三迭紀(jì)」的核心技術(shù)為可產(chǎn)業(yè)化的熱熔擠出沉積（MED™）3D打印技術(shù),。該技術(shù)普遍適用于固體制劑,，通過藥物制劑獨特的內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)，可實現(xiàn)藥物釋放時間,、部位,、速率的精準(zhǔn)控制，并實現(xiàn)對藥物釋放方式進行靈活組合,，從而提高藥物產(chǎn)品的療效,，降低副作用。此外,，「三迭紀(jì)」開發(fā)了劑型源于設(shè)計（3DFbD™）的制劑開發(fā)方法,，用以提高藥物產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率。

△南極熊找到的三迭紀(jì)在專利“3D打印粉末材料用打印頭CN201620076360.4”中給出的3D打印頭示意圖

值得一提的是,，「三迭紀(jì)」的MED 3D打印技術(shù)于今年4月成為了中國首家入選FDA新興技術(shù)項目的醫(yī)藥企業(yè),，「三迭紀(jì)」也于今年7月受美國藥典（USP）邀請，參與制定未來 3D打印制藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),。

在知識產(chǎn)權(quán)方面,，「三迭紀(jì)」已擁有18個專利家族108項專利申請，全面覆蓋3D打印藥物三維結(jié)構(gòu)劑型設(shè)計,、3D打印制藥設(shè)備,，以及藥物產(chǎn)品開發(fā)方法，核心專利在中國,、美國,、歐洲、日本等全球主要醫(yī)藥市場國家均有布局。

「三迭紀(jì)」產(chǎn)品管線涵蓋重磅藥物,、孤兒藥和復(fù)雜藥物遞送技術(shù)三類產(chǎn)品,。該公司通過改變藥物的代謝動力學(xué)開發(fā)更具臨床價值的產(chǎn)品，所使用的藥物傳遞技術(shù)保障了產(chǎn)品不易被仿制和迭代,，擁有較長的市場獨占期,。