3D打印腸瘺支架封堵腸空氣瘺的療效分析

作者：蔣運罡 黃金健 劉野 徐子巖 吳秀文 陳軍 任建安
作者單位：東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院　全軍普通外科研究所　南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院

摘要
目的
評價采用3D打印技術(shù)制作的腸瘺支架對腹腔開放合并腸空氣瘺（EAF）進行瘺口封堵治療的效果,。

方法
本研究為一項描述性病例系列研究。納入標準：（1）接受腹腔開放療法；（2）合并EAF。排除標準：（1）有兩個或兩個以上瘺口；（2）遠端梗阻,；（3）腸管狹窄超過50%。根據(jù)上述標準,，回顧性納入東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科2019年6月至2020年1月期間收治的17例腹腔開放合并EAF患者,。通過竇道造影、CT重建和手指探查方式評估瘺口大小,、瘺口周圍腸管直徑和瘺口周圍腸管角度,，基于評估數(shù)據(jù)設(shè)計并制作3D打印腸瘺支架,，經(jīng)瘺口置入支架。觀察指標包括：（1）支架置入成功率,；（2）置入后腸內(nèi)容物流出量,；（3）可耐受運動時間；（4）接受腸瘺確定性手術(shù)時間,；（5）恢復腸內(nèi)營養(yǎng)時間,。用t檢驗比較支架置入前后腸內(nèi)容物流出量以及可耐受運動時間，腸內(nèi)容物流出量和可耐受運動時間變化的統(tǒng)計采用重復測量方差分析法,。


結(jié)果
17例腹腔開放合并EAF的患者中男性13例,，女性4例。全部患者均成功實施腸瘺支架置入術(shù),，置入后2 d行消化道造影檢查均提示消化道通暢,、無梗阻,；且支架成功保持在原位直至確定性手術(shù),。未發(fā)現(xiàn)行腸瘺確定性手術(shù)的患者出現(xiàn)支架置入相關(guān)不良反應(yīng)。支架置入后腸液流出量始終保持在較低水平,，17例患者腸液流出量從第1天的（702.7±198.9）ml/d降低至第7天的（45.8±22.4）ml/d,，差異有統(tǒng)計學意義（F=10.380，P<0.001）,。支架置入后患者離床時間,、運動時間均持續(xù)增加，運動耐受時間從第1天的（9.1±3.8）min/d延長至第14天的（106.9±21.8）min/d,，差異有統(tǒng)計學意義（F=41.727,，P<0.001）。截止支架置入術(shù)后120 d,，15例患者成功實施腸瘺確定性手術(shù)和腹壁重建術(shù),。恢復腸內(nèi)營養(yǎng)時間為3（2,，5）d,，自支架置入至接受手術(shù)行瘺口修復時間為（87.2±17.6）d。2例患者因嚴重腹腔感染合并多器官衰竭而死亡,。

結(jié)論
3D打印腸瘺支架可減少EAF瘺口處腸內(nèi)容物的流出,，并可促進患者恢復腸內(nèi)營養(yǎng)和康復鍛煉。

在腹部外科工作中,，嚴重的腹腔感染,、腹腔間隙綜合征和腸管水腫擴張導致的腹內(nèi)壓增高是常見疾病，腹腔開放療法已經(jīng)被證實是治療這一系列病癥的有效療法[1],。該療法可對腹腔感染實施有效的感染源控制,，同時降低腹內(nèi)壓,，從而預(yù)防內(nèi)臟器官缺血。但是腹腔開放后也有棘手的難題,，腸空氣瘺（enteroatmospheric fistula,，EAF）即是其中之一。EAF是腹腔開放后臨床管理面臨的嚴重并發(fā)癥,，一旦發(fā)生,，即可顯著增加患者病死率[2,3]。因此,，盡快封堵EAF以恢復腸道完整性十分必要,，不僅可減少消化液丟失，減輕瘺口及周圍皮膚損傷,，而且可實現(xiàn)早期恢復腸內(nèi)營養(yǎng)和維持腸道穩(wěn)態(tài)[4],。負壓封閉引流（vacuum-assisted closure，VAC）,、纖維蛋白膠封堵,、雙套管沖洗引流和瘺口原位修補等是常用的EAF修復方法，這些技術(shù)有可能使瘺口自愈,，也可通過有效引流,，促進創(chuàng)面肉芽形成[5]。然而,，對于黏膜外翻的EAF,，上述療法均無法有效控制瘺，亟待新的治療手段,。

為解決上述問題,，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科利用3D打印技術(shù)，研發(fā)3D打印支架對EAF瘺口臨時封堵,，以減少腸內(nèi)容物的流出,，減輕瘺口周圍皮膚損傷，減輕患者痛苦,；同時促進腸內(nèi)營養(yǎng)恢復,，改善患者營養(yǎng)狀態(tài)，以幫助患者盡早接受手術(shù),。本文分析2019年6月至2020年1月期間,，本團隊采用3D打印支架對EAF患者的治療情況，評估其療效和安全性,。

資料與方法
一,、一般資料
本研究采用描述性病例系列研究方法�,；仡櫺允占瘱|部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科于2019年6月至2020年1月期間收治的EAF患者,。共23例患者因繼發(fā)性腹腔間隙綜合征和腹腔感染行腹腔開放療法,，腹腔開放后出現(xiàn)EAF。6例患者因存在多個EAF（3例）,、遠端腸梗阻（2例）和腸管狹窄超過50%（1例）被排除,，最后17例患者接受3D打印腸瘺支架置入術(shù)治療�,；颊呋�本資料見表1,。本研究經(jīng)東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院機構(gòu)審查委員會倫理委員會批準（倫理審批號：2016NZKY-026-02）。本研究使用的3D打印腸瘺支架設(shè)計已申請國家專利（專利號：CN201910902856.0）,。

二,、納入標準和排除標準
納入標準：（1）接受腹腔開放療法；（2）合并EAF,。排除標準：（1）有兩個或兩個以上瘺口,；（2）遠端梗阻；（3）腸管狹窄>50%,。
8

三,、支架的制作與置入取出方法
1．支架設(shè)計：
設(shè)計支架前，須對每例腸瘺患者腸道情況進行評估,。評估方式主要包括竇道造影,、CT重建和手指探查[6,7],。評估內(nèi)容包括瘺口大小,、瘺口周圍腸管直徑和瘺口周圍腸管角度。過Solidwork 2019軟件進行數(shù)據(jù)處理,，進行腸瘺支架模具的三維建模[8],。設(shè)計支架外壁時，需在腸管直徑基礎(chǔ)上增加0.5~1.0 mm,，使支架與腸管之間間隙最小,，密閉性更好。

2．支架制作：
模型建立完畢后,，將其輸入3D打印機程序進行切片處理,，設(shè)定打印初始層高度為0.3 mm，模具打印層厚為0.2 mm,，壁厚為0.8 mm,，填充率為65%，噴頭打印溫度為210 ℃,，熱床溫度為80 ℃,，打印速度85 mm/s，添加底座,，無需平臺支撐,，每層最小打印時間5 s,。基礎(chǔ)設(shè)定結(jié)束后,，選用打印材料為聚乳酸（polylactide,，PLA）絲材，直徑1.75 mm,，流出速度100%,。隨后開始打印，當外殼模具和內(nèi)核模具打印完成后,，進行硅膠灌注,。選用的硅膠材料為食品級醫(yī)用液體硅膠，邵氏硬度為45A,，將液體硅膠與固化劑進行1∶1混合后灌注到腸瘺支架模具中,，再將整個模具進行烘箱空氣加熱（設(shè)定溫度為85 ℃），加熱1 h后進行脫模,，即可得到3D打印腸瘺支架,，見圖1。

圖1  3D打印腸瘺支架打印制作過程　1A~1D.模型設(shè)計圖,；1E~1F.打印后的模型實物圖,；1G.硅膠灌注3D打印腸瘺支架實物圖

3．支架置入與取出：
經(jīng)瘺口沿腸道走形置入支架，在瘺口外部將縫線穿過支架固定在體外的固定管上,，見圖2,。若腹部創(chuàng)面無腸內(nèi)容物外溢，可嘗試恢復腸內(nèi)營養(yǎng)[9],。

圖2  3D打印腸瘺支架置入瘺口的典型病例　2A.置入支架前,，藍色箭頭為瘺口位置；2B.置入支架后,，紅色箭頭為支架置入位置

支架置入后立即行消化道造影和觀察瘺口腸內(nèi)容物滲出量,。見圖3。若在造影下發(fā)現(xiàn)腸管角度改變>5°或漏出量增加20 ml/h,，則予以參數(shù)重新測量并進行支架更換,。待患者行腸瘺確定性手術(shù)和（或）腹壁重建時，取出支架,。

圖3  支架置入后消化道造影的典型病例,，可見消化道通暢，未造成梗阻（箭頭處為置入的支架在X射線下造影劑流過顯影）

四,、觀察指標和評價標準
觀察指標：（1）支架置入成功率,；（2）置入后腸內(nèi)容物流出量；（3）可耐受運動時間；（4）接受腸瘺確定性手術(shù)時間,；（5）恢復腸內(nèi)營養(yǎng)時間,。

評價標準：（1）支架置入成功：在支架置入后2 d行消化道造影檢查，若觀察到造影劑能夠順利通過腸道而不阻塞,，腸瘺支架可顯影,，且瘺口處無造影劑滲出，即可判斷為支架置入成功,，見圖3,。（2）瘺口腸內(nèi)容物流出量：觀察所有患者自置入支架前2 d起至支架置入后1周期間每日腸道內(nèi)容物流出量，1次/d,。計算公式為V腸內(nèi)流出量=V引流量-V沖洗量,。其中，V引流量為瘺口引流液總量,，V沖洗量為主動引流沖洗液總量,；支架置入后，可視為V腸內(nèi)流出量=V引流量,。（3）可耐受運動時間：觀察所有患者自置入支架前2 d至支架置入后2周每日的離床時間和運動時間,。

五、隨訪方法
出院后每月電話隨訪1次,，隨訪內(nèi)容為患者平均每日腸液流出量,、運動情況、支架在位情況,、使用腸內(nèi)營養(yǎng)情況,、有無過敏反應(yīng)、是否發(fā)生梗阻,，截止時間為患者入院行確定性手術(shù)治療,。

六,、統(tǒng)計學方法
符合正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以圖片±s表示,，非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料以M（P25，P75）表示,。用t檢驗比較支架置入前后腸內(nèi)容物流出量以及可耐受運動時間,，腸內(nèi)容物流出量和可耐受運動時間變化的統(tǒng)計采用重復測量方差分析法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義,。

結(jié)果
一,、支架置入情況
17例患者均成功實施腸瘺支架置入術(shù)，有3例瘺口部位特殊,，其腸管呈橫向走形,，使用了180°直管型支架；其余14例患者的支架角度變化范圍為110°~135°。支架直徑變化則依據(jù)瘺口的部位,，波動較大,，5例結(jié)腸瘺支架直徑波動范圍為20.6~24.8 mm，12例小腸瘺支架直徑波動范圍為13.0~16.8 mm,。置入后2 d行消化道造影檢查均提示消化道通暢,、無梗阻；且支架成功保持在原位直至確定性手術(shù),。未發(fā)現(xiàn)行腸瘺確定性手術(shù)的患者出現(xiàn)支架置入相關(guān)不良反應(yīng),。

二、支架置入前后腸道內(nèi)容物流出量的變化
支架置入后,，腸液流出量始終保持在較低水平,，17例患者腸液流出量從第1天的（702.7±198.9）ml/d降低至第7天的（45.8±22.4）ml/d，差異有統(tǒng)計學意義（F=10.380,，P<0.001）,，變化趨勢見圖4。腸道內(nèi)容物的流出僅發(fā)生在體位改變期間,，特別是從站立變換至平躺時,，動作輕微地平躺、站立或行走均不會導致腸液流出,。

圖4  17例患者3D打印腸瘺支架置入后腸道內(nèi)容物流出量的變化

三,、支架置入前后可耐受運動時間的變化
腸瘺支架置入后，患者離床時間,、運動時間均持續(xù)增加,，運動耐受時間從第1天的（9.1±3.8）min/d延長至第14天的（106.9±21.8）min/d，差異有統(tǒng)計學意義（F=41.727,，P<0.001）,，見圖5。

圖5  17例患者3D打印腸瘺支架置入后可耐受運動時間的變化

四,、支架置入后腸瘺確定性手術(shù)情況
截止支架置入術(shù)后120 d,，15例患者成功實施腸瘺確定性手術(shù)和腹壁重建術(shù)�,；謴湍c內(nèi)營養(yǎng)時間為3（2,，5）d，自支架置入至接受手術(shù)行瘺口修復時間為（87.2±17.6）d,。2例患者因嚴重腹腔感染合并多器官衰竭而死亡,。1例為腸瘺合并壞死性筋膜炎患者，創(chuàng)面大,，且伴有周圍大面積壞死性筋膜炎,；予以支架封堵后，雖腸液漏出控制滿意，但壞死性筋膜炎處感染無法控制,，最終因感染性休克于支架置入后1 d死亡,。另1例為慢重癥患者，有腹腔感染,、腎功能衰竭合并嚴重肺部感染,，由于患者長期臥床，且需要連續(xù)腎臟替代療法治療,，肺部感染泛耐藥肺炎克雷伯菌,，最終因肺部疾病惡化于支架置入后3 d死亡。

討論
普通的腸道支架主要治療目的多為在腸道狹窄的部位支架將腸道撐開,，使狹窄或阻塞部位重新恢復通暢,。本研究創(chuàng)新性以3D打印腸瘺支架臨時封堵EAF，主要目的在于快速對瘺口進行臨時封堵,，以盡早恢復腸內(nèi)營養(yǎng),，減輕腸內(nèi)容物流出對瘺口周圍組織的腐蝕，減輕患者痛苦的同時降低護理難度,，縮短住院時間,。從制作方法上來看，定制化和高效率是這款支架的最大優(yōu)勢,。1 d內(nèi)就可以完成數(shù)據(jù)采集,、模型設(shè)計和支架制作，而且可針對腸道具體情況進行個體化定制,，確保支架符合每1例EAF的形狀和方向,，從而減少對瘺口周圍腸道黏膜組織的機械損傷。選用的硅膠材料為食品級醫(yī)用液體硅膠,，無毒不易降解,，價格低廉，已廣泛應(yīng)用于導管,、起搏器引線和血管移植等醫(yī)療設(shè)備中,。由于其彈性良好，硅膠支架可以沿著腸管的長軸展開,，并可附著在腸道內(nèi)層封閉瘺口,，恢復腸道連續(xù)性，是適用于腸腔置入的優(yōu)質(zhì)材料[10],。因此，從時效性,、材料成本以及治療效果來看,，此方法均值得推廣。

VAC、雙套管沖洗引流等EAF常規(guī)治療方法可快速清理腸內(nèi)容物,，保持創(chuàng)面清潔,，但腸液的大量損失會導致患者水電解質(zhì)紊亂和營養(yǎng)不良[11,12]。腸液收集回輸法雖可減少腸液的丟失[13,14],，但會造成腸管曠置,，導致該段腸道完全失去功能。本研究采用的3D打印支架,，既可有效減少腸內(nèi)容物流出,，也可避免腸管曠置，腸道連續(xù)性的恢復為腸內(nèi)營養(yǎng)的施行提供了前提條件,。

除此之外,，本研究對支架的選擇也進行了分類，設(shè)計了片型,、拱形,、管型支架以分別適應(yīng)不同大小的瘺口。同時,，我們也在進行不同尺寸的支架模具的設(shè)計工作,，以更好地封堵腸瘺。

通過對17例患者3D打印腸瘺支架的置入治療,，我們發(fā)現(xiàn),，在支架置入后，腸管通暢無狹窄,，腸內(nèi)容物流出量明顯減少,，腸內(nèi)營養(yǎng)可快速恢復，運動時間逐漸增加,。然而,，本研究存在樣本量小、隨訪時間有限的局限性,。未來將優(yōu)化改進支架的制作方法,，如通過工藝熔融沉積制造3D打印技術(shù)，打印熱塑性聚脂氨酯彈性體,、熱塑性彈性體等柔性材料,，直接完成管型支架的打印,；或通過設(shè)計不同形狀的模具,，完成片型、拱形等不便于直接打印的支架設(shè)計,，以適應(yīng)不同腸瘺情況的患者,。

綜上,，本研究通過3D打印技術(shù)制備個體化腸瘺支架，恢復EAF患者腸道連續(xù)性,，有效減少腸內(nèi)容物的丟失,、促進患者功能鍛煉。

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