3D打印醫(yī)療器械的個性化與標準化：中國的監(jiān)管探索與實踐

來源：EngineeringForLife

醫(yī)療器械是指直接或者間接用于人體的儀器,、設備,、器具,、體外診斷試劑及校準物,、材料以及其他類似或者相關的物品,，其本身就融合了醫(yī)學,、機械,、電子、計算機等多學科交叉的概念,。在醫(yī)工交叉領域,，3D打印技術在醫(yī)療器械研發(fā)和制造方面的應用，不斷為醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展賦能,，形成了“3D打印醫(yī)療器械”產品,，并在近5年逐步得以廣泛應用。3D打印醫(yī)療器械主要使用金屬,、聚合物等材料,，可實現器械的個性化定制和精密微觀結構的制造，然而,，3D打印帶來“個性化”的同時也帶來了獨有的風險,，傳統(tǒng)對于標準化產品的監(jiān)管方式可能難以適用，同時對3D打印醫(yī)療器械的工藝,、質量和風險也缺乏分析和評價方法及標準,，使3D打印醫(yī)療器械的監(jiān)管面臨諸多挑戰(zhàn)。

針對3D打印醫(yī)療器械“個性化”與“標準化”的矛盾,，中國食品藥品檢定研究院的韓倩倩研究員與EFL團隊,，近期在Bio-Design and Manufacturing期刊發(fā)表“Balancing the customization and standardization: exploration and layout surrounding the regulation of the growing field of 3D-printed medical devices in China”這一主題綜述，系統(tǒng)闡述了這些年圍繞3D打印器械,，監(jiān)管與審批角度的一些思考,。碩士生金鐘博宇為第一作者，中國食品藥品檢定研究院（醫(yī)用增材制造技術醫(yī)療器械標準技術歸口單位）的韓倩倩研究員和賀永教授為共同通訊作者,。

本綜述主要針對中國對3D打印醫(yī)療器械的監(jiān)管和標準化研究現狀及挑戰(zhàn),，重點梳理和分析了：1）監(jiān)管部門對3D打印醫(yī)療器械關注的方面、2）3D打印醫(yī)療器械的質量控制體系,、3）3D打印醫(yī)療器械的標準化和監(jiān)管的未來發(fā)展,。從監(jiān)管部門的角度和風險控制的角度對這一新興領域的規(guī)范發(fā)展進行關鍵點設計，對行業(yè),、政策和標準的方向進行分析和布局,，同時也為醫(yī)療器械企業(yè)更好地利用3D打印技術并滿足監(jiān)管要求提供指南。

圖1 3D打印醫(yī)療器械的特點及其監(jiān)管考慮

1. 中國3D打印醫(yī)療器械標準化現狀與體系
中國在20世紀90年代已經開始了對于個性化醫(yī)療器械的探索和臨床應用,。2002年開始,，定制式義齒的監(jiān)管要求陸續(xù)出臺,。近年來，中國的醫(yī)療器械監(jiān)管部門結合了國外的監(jiān)管經驗和本國國情開展了系列工作,。2014年,，使用選擇性激光熔化（SLM）增材制造的骨科植入物在中國被列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械》；2015年,，1例3D打印髖關節(jié)植入物獲得注冊證,，3D打印手術導板或手術演練模型定為二類醫(yī)療器械；2019年7月4日,，中國《定制式醫(yī)療器械管理規(guī)定》（試行）正式發(fā)布,；2020年國家藥監(jiān)局發(fā)布行業(yè)標準YY/T1701-2020《用于增材制造的醫(yī)用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI粉末》。

除監(jiān)管法規(guī)外,，《無源植入性骨,、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2019年第70號）》于2019 年9月23日發(fā)布，這是我國首個針對個性化設計,、增材制造醫(yī)療器械的技術文件,，全面提出了個性化硬組織植入器械特有的技術問題和基本解決方案，對于研發(fā)和生產具有重要的指導作用,，同時也為后續(xù)各項相關指導原則的制定提供了參考依據,。

圖2 當前中國的醫(yī)學增材制造標準體系

國家藥監(jiān)局對3D打印醫(yī)療器械的標準化研究也設立了專門的標準化歸口單位，國家藥監(jiān)局于2019年11月成立醫(yī)用增材制造技術醫(yī)療器械標準技術歸口單位, 中國食品藥品檢定研究院（NIFDC）作為該歸口的承擔單位,組織制定增材制造醫(yī)療器械的國家行業(yè)標準,。相應地,，中國醫(yī)療器械行業(yè)協會也在2017年1月成立了增材制造醫(yī)療器械專業(yè)委員會，不斷建立3D打印醫(yī)療器械團體標準,。

在上述監(jiān)管,、指導原則和標準化體系下，截至2021年9月,，累計獲批的3D打印醫(yī)療器械共11個,，包括二類的矯形器、醫(yī)用模型,、導板類產品和三類的骨科植入物產品等,。

圖3 當前獲批的3D打印醫(yī)療器械主要類型

2. 3D打印醫(yī)療器械質量控制要點
對于3D打印醫(yī)療器械產品的性能,，安全性是最重要的一方面,。要確保安全性，就要從前期的設計和制造階段就對各個環(huán)節(jié)進行把控,，即產品的質量控制,。3D打印醫(yī)療器械的質量控制涉及制造過程和生產管理中的許多環(huán)節(jié)，包括醫(yī)工交互,、原材料質控,、打印設備管理,、加工工藝參數、后處理工藝管理,、成品質量控制,，每個環(huán)節(jié)都有不同的質量控制要點。

圖4 3D打印醫(yī)療器械質量控制要點

2.1 醫(yī)工交互
醫(yī)工交互是患者匹配式3D打印醫(yī)療器械不同于非定制式醫(yī)療器械的突出特點之一,，其中的規(guī)范性,、交互信息的有效性、密切的配合和良好記錄的文件顯得非常重要,。應準確界定醫(yī)工交互全過程的關鍵環(huán)節(jié)及其構成要素,，并研究如何對這些要素實施有效的控制。

《無源植入性骨,、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2019年第70號）》也明確了其中的產品應滿足醫(yī)工交互6個方面的要求,，包括設計軟件､打印設備､原材料､打印工藝驗證､后處理方法及驗證､產品測試,并要求從個性化設計､產品交付和產品使用三方面對增材制造醫(yī)療器械醫(yī)工交互能力進行確認。

2.2 原材料質量控制
原材料的質量控制是保證打印產品質量的基礎,，其純度和性能更顯得至關重要,。當前增材制造醫(yī)療器械主要涉及的原材料是用于3D打印的金屬粉末，包括醫(yī)用鈦合金,、醫(yī)用純鉭和醫(yī)用鎳鈦合金,。

金屬3D打印原材料的形態(tài)是球形粉末狀，因此,，要從圓形度,、球形度、流動性,、振實密度,、松裝密度等方面對原材料進行表征，并且驗證其物理與化學性能是否滿足醫(yī)療器械生產的要求,。此外,，對于3D打印回收的舊粉末的使用，要求生產商對混用的粉末進行說明和驗證,，驗證打印環(huán)境對粉末的影響,、論證工藝穩(wěn)定性和臨床可接受性，通過這些情況來判斷粉末回收對于打印的過程和結果的潛在影響,，否則不允許使用回收的粉末材料,。

2.3 打印設備管理
打印設備是實現3D打印醫(yī)療器械生產的重要硬件。設備運行的穩(wěn)定性和打印工藝的穩(wěn)定性決定了產品的批間差異是否在可接受范圍內,。打印設備的打印參數要有嚴格的驗證程序,，確保打印工藝的可實現性和穩(wěn)定性。對于設備改裝的合理性和效果也要經過驗證 。

2.4 加工工藝驗證和后處理工藝管理
打印的初步產品需經過必要的后處理,，如消除熱應力,，表面粗糙度處理、去除粉末殘留,。這些后處理是保證產品的合理力學性能和生物相容性的重要保證,。目前，中檢院組織制定的標準《醫(yī)用增材制造 粉末床熔融成型工藝金屬粉末清洗及清洗效果驗證方法》處于報批階段,，主要針對“殘留金屬粉末常用清洗流程”和“清洗效果驗證方法”這兩方面的技術內容建立標準,。制造商可根據其中的規(guī)定來實施清洗流程并證明清洗合規(guī)性。

2.5 成品質量控制和產品應用風險評價
3D打印醫(yī)療器械除了在制造完成后要滿足性能要求外,，還需要考慮與人體相互作用時可能對人體健康造成的影響,。以3D打印鈦合金植入物為例，針對金屬離子析出評價,，中檢院制定了《增材制造醫(yī)療產品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評價方法》,，目前已完成報批。標準規(guī)定了用于測試的樣品形貌,，以及需檢測的金屬離子（Ti,、Al、V以及雜質元素Fe）等內容,。

其他需要關注的包括：對物理性能（機械性能和疲勞性能）,、化學性能（化學成分控制、顯微組織）和生物相容性的控制,。生物相容性應按照GB/T16886系列標準的要求進行全面的評價,。

3. 3D打印醫(yī)療器械性能評價與全生命周期管理
完善的質量控制體系和產品的全生命周期管理共同組成3D打印醫(yī)療器械質量的“兩條腿”。對于前者,，我們主要關注制造過程,，對于后者，我們更關注產品的性能和應用,，基于對產品個性化設計的驗證來保證產品的安全性和有效性,。從制造到應用對產品的更多維度的評價，進一步又融合拓展就構成了全生命周期管理的概念,。

圖5 3D打印醫(yī)療器械全生命周期管理

3.1 3D打印醫(yī)療器械性能評價
除了質量控制中對安全性的保障之外,，對3D打印醫(yī)療器械許多方面的性能評價也是為了進一步提高安全性，同時,，在性能評價方面,，產品的有效性也非常重要。在安全性和有效性兩方面的要求下,，3D打印醫(yī)療器械的性能評價也形成了4個重要的關注點和監(jiān)管考慮：

1）對加工精密度的有效控制,，需建立穩(wěn)定可靠的數據傳輸和轉化的控制方法、穩(wěn)定可靠的打印工藝參數控制方法,；
2）對產品的力學特性控制,。對于個性化產品的驗證，《無源植入性骨,、關節(jié)及口腔硬組織個性化增材制造醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則（2019年第70號）》和《定制式個性化骨植入物等效性模型注冊技術審查指導原則》 中都提出了使用等效模型進行機械性能和結構驗證試驗,；
3）對產品的生物相容性控制，要保障生物相容性,，首先應保障粉末原材料的質量,。同時也要按照GB/T16886系列標準的要求，對3D打印醫(yī)療器械產品進行全面的生物相容性評價,；
4）評價產品的臨床適用性,，臨床前動物實驗、建立非破壞性的性能評價項目,、建立數字模擬方法對產品功能進行模擬,，以及植入物在植入人體后收集使用效果等數據以對產品進行改進，都是保障產品臨床適用性的可行的手段,。

3.2 上市前質量評價和上市后隨訪
3D打印醫(yī)療器械在進入市場前需要進行上市前質量評價,，以3D打印鈦合金骨科植入物的上市前評價為例，目前監(jiān)管部門主要關注10項評價要點,，包括：原材料質控,、關于多孔部分最小結構單元、多孔結構帶來的獨特風險,、特殊風險的工藝驗證,、理化性能、缺陷控制,、機械性能,、生物安全性和生物相容性、滅菌包裝和運輸,、臨床前大動物有效性,。

與上市前質量評價同樣重要的就是上市后隨訪。上市后隨訪不僅是針對植入人體后的3D打印醫(yī)療器械的效果的隨訪,，進一步來看,，如果遇到不良事件需要取出時，還要建立取出的操作流程和取出后產品的測試分析技術,，找出產品失效原因,。最后，3D打印醫(yī)療器械應有唯一性識別編號,，生產記錄和銷售記錄要存檔,，保證從原材料、生產工藝、后處理工序到銷售的可追溯性,。

3.3 全生命周期管理
將各類內容眾多,、覆蓋面廣的監(jiān)管和評價標準串聯起來就形成了全生命周期管理。首先,，應采取措施和制定規(guī)程來保障診斷,、制造、治療,、植入后定期觀察的全過程的合理銜接,。在診斷和設計環(huán)節(jié)，醫(yī)工交互概念及其重要性被引入質量控制體系,。其次,，在制造環(huán)節(jié)，通過質量控制和建立規(guī)程,，覆蓋專業(yè)生產人員管理,、設備管理，原材料控制,，工藝驗證,，環(huán)境控制，不良事件監(jiān)測分析和改進,，以保障生產環(huán)節(jié)的可追溯性和產品批次間的穩(wěn)定性,。然后在應用環(huán)節(jié)，加強隨訪,，以數據收集,、記錄和分析為核心，利用隨訪結果對產品設計進行改進,。最終從應用環(huán)節(jié)聯系到設計環(huán)節(jié),，實現全生命周期管理的閉環(huán)。

4.展望
總的來說,，“3D打印醫(yī)療器械標準化”可拆分為三個概念：3D打印,、醫(yī)療器械、標準化,。3D打印是制造產品的技術,，醫(yī)療器械是產品，而標準化是使產品滿足要求,。只有滿足要求的產品才能實際應用,，實現產品的意義。

目前來說,，基于標準化工作的系統(tǒng)性和廣泛性的特點,，要繼續(xù)推進3D打印醫(yī)療器械標準化,，就需要同步推進許多方面的工作，包括：1）推進中國增材制造技術產業(yè)化進程,；2）加強中國與其他國家及組織在標準化工作方面的交流與合作,；3）領域各方為中國監(jiān)管部門建立相關法規(guī)提出建設性意見；4）領域各方為制定特殊風險分析,、風險控制等法規(guī)性指導原則提供技術支持；5）監(jiān)管部門進一步建立技術和方法,、原材料,、設備和工藝的標準。

從中可以看出,，產業(yè)和標準是相互依賴的,，產業(yè)不能脫離標準的指導，標準也不能脫離產業(yè)成為空中樓閣,。其次,，生產、教育,、科研,、檢驗機構、醫(yī)學單位,、標準化機構,、監(jiān)管部門都是這一領域的重要組成，各方根據不同的分工在功能與資源優(yōu)勢上實現協同化和集成化,，共同推進增材制造醫(yī)療器械標準化工作發(fā)展,。

在“2020年全國醫(yī)療器械安全宣傳周”活動中，藥監(jiān)局已經展示了關于增材制造醫(yī)療器械產品評價的最新構成要素所形成的質量控制的八維度,，包括性能,、特征，在大層面上又分成三大類,，分別是基于產品,、基于制造、基于用戶的方法,，相對綜合和系統(tǒng)性地保障3D打印醫(yī)療器械的質量并滿足用戶需求,。

這些可以作為切入點幫助醫(yī)療器械企業(yè)更好地從零開始理解看似復雜的標準化工作。中國有一句古話叫做“以不變應萬變”,，其含義反映在標準化工作中就是,，盡管產品是個性化的，但工作流程和操作方式仍然可以是標準化的,，以標準化的流程來規(guī)范各種各樣的個性化產品,。理解了這些概念,，再加上不斷熟悉監(jiān)管法規(guī)和3D打印技術，企業(yè)就可以更好地根據標準化的要求來革新自己的產品,，真正使用新的技術帶來新的產品,，并滿足審批要求。

將產品的發(fā)展拓展到更長的過程,，從實驗研究到生產應用,，即使是在實驗室中，對3D打印醫(yī)療器械的研究,，也應將產業(yè)化和臨床轉化的意識作為一個重要的原則貫穿研發(fā)過程,，不能僅僅為了發(fā)表論文而只讓產品停留在科研階段。類似地,，從科研到產業(yè)階段,，對于醫(yī)療器械企業(yè)的要求是，當研發(fā)出一個3D打印醫(yī)療器械產品時,，不能把獲得監(jiān)管部門的批準和認證作為最終目標,。產品獲證只是應用的開始，應用的有效性才是醫(yī)療器械產品最終的追求,。

圖6 3D打印醫(yī)療器械監(jiān)管和標準化工作未來發(fā)展方向

對于3D打印醫(yī)療器械監(jiān)管和標準化的未來發(fā)展,，“質量”和“風險”仍將是該領域繼續(xù)探索的兩大關鍵詞，而首要任務仍然是建立更完善的指導原則,、標準和監(jiān)管法規(guī)體系,。對3D打印醫(yī)療器械標準化和監(jiān)管體系的建設已經被列為中國十四五期間的重要任務和規(guī)劃之一。這些體系在橫向上可以不斷拓展覆蓋面廣度,，使標準覆蓋更多種類的技術和產品,，而在縱向上不斷拓展深度，對具體產品和技術延伸和完善更多細節(jié),。

此外,，未來發(fā)展還需要注重以下方面：
1）多學科、多機構的合作共同促進發(fā)展,。3D打印醫(yī)療器械本身就是多學科交叉的產品,，領域內外、社會各界對其發(fā)展的貢獻都很重要,，例如監(jiān)管部門和公眾的溝通,。對其他社會各界而言，研究機構要加強打印技術和原理的研究,；醫(yī)療器械生產企業(yè)要做好生產管理以提高打印精密度和可控性,；檢測機構需要加強對檢測方法和工藝驗證方法的研究；標準化研究機構要加強對3D打印總體的標準化研究,；國家監(jiān)管部門也應緊密追蹤生產技術和產業(yè)發(fā)展趨勢,，制定適合的監(jiān)管法規(guī),，規(guī)范產業(yè)發(fā)展。

最后,，就是人才培養(yǎng)和教育,。傳統(tǒng)的專業(yè)教育難以跟上新領域對專業(yè)知識的需求，面對3D打印技術人才和醫(yī)工交互人才匱乏的現狀,，高校和職業(yè)學校有必要設立相關專業(yè),。大型制造業(yè)和科技企業(yè)可以向高校投入設備資源，以進一步彌補3D打印教育的不足,。

2）立足于更長遠的未來,，使監(jiān)管和標準化工作拓展到“醫(yī)學3D打印”的更多層次，例如生物3D打印,。一種可行的漸進式發(fā)展路徑是,，先在現有監(jiān)管類別中將生物3D打印產品分為生物制品和3D打印產品進行共同監(jiān)管,，分別完善相關法規(guī),、積累監(jiān)管經驗后，隨著領域發(fā)展進一步建立針對生物3D打印產品的監(jiān)管體系,，形成專門的監(jiān)管類別,。

圖7 社會各界對于3D打印醫(yī)療器械建立標準化體系的參與方式

中國的標準化工作在近三年已經實現了飛速發(fā)展，基于2021年已啟動的“十四五”計劃,，預計在2025年中國將對不帶細胞的一般3D打印醫(yī)療器械建立基本完善的監(jiān)管和標準化體系,，覆蓋絕大多數臨床需求的個性化醫(yī)療器械。監(jiān)管部門也對生物3D打印醫(yī)療產品的監(jiān)管研究進行了預先布局,。2021年-2023年,，中檢院（NIFDC）承擔了國家藥監(jiān)局的監(jiān)管科學行動計劃課題，針對生物3D打印新材料的質量控制和標準開展前瞻性標準,、質量控制方法研究,。2025年之后，可以正式開展對生物3D打印醫(yī)療產品的監(jiān)管體系研究,，中間發(fā)展階段預計將持續(xù)5到10年,，這也取決于生物3D打印技術的發(fā)展�,！笆�四五”到“十五五”期間,，初步系統(tǒng)化的生物3D打印產品監(jiān)管體系將被建立。在監(jiān)管和標準化工作的規(guī)范下,，3D打印在醫(yī)療中應用的蓬勃發(fā)展的必然的趨勢,，但也仍然任重道遠。

文章來源：
https://doi.org/10.1007/s42242-022-00187-2