北京大學(xué)楊莉、崔悅課題組：3D打印制造基于微針的生物傳感器，連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)！

來(lái)源: 高分子材料科學(xué)  

糖尿病是一種流行慢性代謝性疾病，具有多種臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥，是死亡的主要原因之一。連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)可加強(qiáng)糖尿病管理，通過(guò)及時(shí)了解血糖水平波動(dòng)情況來(lái)調(diào)整治療方案，可減少住院次數(shù)并節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，減少無(wú)效藥物的使用從而挽救生命。微針系統(tǒng)在糖尿病的持續(xù)和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)方面有著巨大的前景，其可在不觸及痛點(diǎn)的情況下到達(dá)真皮，并且可以降低感染的可能性，有著更高的安全性。

持續(xù)血糖監(jiān)測(cè) (CGM) 可以加強(qiáng)糖尿病管理；通過(guò)及時(shí)了解血糖波動(dòng)情況來(lái)調(diào)整治療方案，該技術(shù)可用于減少住院、節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用、最大限度地減少無(wú)效藥物利用、挽救生命。汗水、唾液和眼淚是用于無(wú)創(chuàng)糖尿病監(jiān)測(cè)的有吸引力的體液，并且已經(jīng)開(kāi)發(fā)了用于測(cè)量這些液體中葡萄糖的各種生物傳感裝置。然而，從醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，這些設(shè)備可能不適用于糖尿病監(jiān)測(cè)，因?yàn)檠�液中的葡萄糖水平與這些液體中的葡萄糖水平之間的相關(guān)性因不同人群樣本而異，從而產(chǎn)生不準(zhǔn)確的糖尿病監(jiān)測(cè)。間質(zhì)液 (ISF) 是一種由細(xì)胞包圍的小體積隔室，可吸收毛細(xì)血管中的分子。因此，它包含豐富的生理和代謝信息，并提供對(duì)患者健康狀態(tài)的分子洞察。已經(jīng)證明 ISF 中的葡萄糖水平與血糖水平具有極好的相關(guān)性。已經(jīng)有幾種商業(yè)皮下葡萄糖傳感器用于連續(xù)監(jiān)測(cè)糖尿病，例如 G6（Dexcom，San Diego，USA）、Freestyle Libre（Abbott，Chicago，USA）和 Guardian（Medtronic，Northridge，USA）。這些傳感器通常依靠皮下植入長(zhǎng)度為數(shù)至十毫米的針型生物傳感器來(lái)連續(xù)監(jiān)測(cè)血糖水平約 1 周。然而，這些商業(yè)傳感器有幾個(gè)缺點(diǎn)，包括皮膚疼痛、針灸恐懼癥和過(guò)敏 10,27。因此，非常需要一種克服這些缺點(diǎn)的方法。

近日，北京大學(xué)楊莉、崔悅課題組首次展示了集成微針的生物傳感器對(duì)糖尿病的連續(xù)監(jiān)測(cè)。該傳感器采用3D打印技術(shù)、電鍍工藝和酶固定化步驟制造。將該傳感器插入小鼠皮膚真皮層，對(duì)正常或患有糖尿病的小鼠皮下葡萄糖水平的監(jiān)測(cè)有效準(zhǔn)確。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該傳感器與商業(yè)血糖儀的檢測(cè)結(jié)果水平相當(dāng)。這項(xiàng)研究工作有望為糖尿病的連續(xù)監(jiān)測(cè)和治療提供有效的途徑，同時(shí)也為皮下電子設(shè)備的基礎(chǔ)研究開(kāi)辟新的道路。

圖文導(dǎo)讀

圖1 基于微針的生物傳感器整體方案及材料表征。

該工作設(shè)計(jì)并使用面投影微立體光刻技術(shù)打印了9×9的微針陣列，單個(gè)微針的結(jié)構(gòu)為錐形。微針陣列確保工作電極和皮膚之間有足夠的接觸面積，通過(guò)減小器件尺寸，形成穩(wěn)定的傳感器-皮膚界面。微針生物傳感器采用雙電極結(jié)構(gòu)，包括普魯士藍(lán)涂層的Au工作電極和Ag/AgCl計(jì)數(shù)器/參比電極。每個(gè)電極占據(jù)一定的微針陣列，使用磁控濺射在微針表面鍍上Au或Ag，Ag/AgCl層由Ag層的氯化作用得到，Au電極上的普魯士藍(lán)涂層采用電鍍工藝制得。最后，將葡萄糖氧化酶固定在傳感器的Au工作電極上。

整個(gè)生物傳感器構(gòu)建完成后，將微針插入小鼠皮膚真皮層。在皮下葡萄糖的存在下，工作電極上的酶促反應(yīng)產(chǎn)生H2O2，從而產(chǎn)生電流信號(hào)響應(yīng)。該生物傳感器在緩沖溶液、等離子體和模擬ISF中顯示出可靠和穩(wěn)定的葡萄糖檢測(cè)，微加工和電化學(xué)鍍步驟使傳感器能夠線性和靈敏地檢測(cè)葡萄糖，且檢測(cè)范圍得到拓寬。進(jìn)一步地，將傳感器插入小鼠皮膚真皮層，傳感器在小鼠進(jìn)食或被注射胰島素的情況下，能夠準(zhǔn)確地連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)小鼠皮下的葡萄糖水平。

圖2 微針陣列傳感器的制備工藝及其檢測(cè)H2O2的性能。

圖3 生物傳感器在不同環(huán)境下的選擇性和穩(wěn)定性。

圖4 采用生物傳感器對(duì)不同溶液中的葡萄糖進(jìn)行體外傳感。

圖5 用生物傳感器對(duì)小鼠皮下葡萄糖進(jìn)行體內(nèi)監(jiān)測(cè)。

相關(guān)論文以題為“Continuous monitoring of diabetes with an integrated microneedle biosensing device through 3D printing”發(fā)表于在《微系統(tǒng)與納米工程（英文版）（Microsystems & Nanoengineering）》期刊上。通訊作者是北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院楊莉研究員、北京大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院崔悅副教授。

參考文獻(xiàn)：doi.org/10.1038/s41378-021-00302-w