AI賦能生物3D打印走向再生醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用

來(lái)源： 生物打印與再生工程

生物3D打印可以精準(zhǔn)操控生物墨水，制造多尺度復(fù)雜結(jié)構(gòu),，用于體內(nèi)植入物和體外模型的構(gòu)建,。然而由于技術(shù)和成本限制，生物3D打印的臨床轉(zhuǎn)化在個(gè)性化設(shè)計(jì)和規(guī)�,；�制造上存在挑��(zhàn),。對(duì)此,，本文提出了人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的系統(tǒng)方法論。本文首先引入QbD（Quality by Design）理論框架,，并歸納出AI用于生物3D打印的技術(shù)路線,，包括多尺度多模態(tài)感知, 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)設(shè)計(jì),在線工藝控制。本文進(jìn)一步描述了AI在3D生物打印各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體應(yīng)用,，包括生物墨水配方,，模型結(jié)構(gòu)，打印工藝,，功能化調(diào)控,。最后，本文探討了AI技術(shù)發(fā)展的前景和挑戰(zhàn),，以加速生物3D打印“從實(shí)驗(yàn)室到臨床”的轉(zhuǎn)化,。

清華大學(xué)機(jī)械系2021級(jí)直博生張真睿為本文的第一作者，2023級(jí)直博生周顯昊為共同第一作者,，清華大學(xué)機(jī)械系張婷副教授,、熊卓教授、方永聰助理研究員為本文的共同通訊作者,。該研究得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（批準(zhǔn)號(hào)：2023YFB4605800）和國(guó)家自然科學(xué)基金（批準(zhǔn)號(hào)：U21A20394,，52305314）支持。

在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,，生物3D打印產(chǎn)品（BPP）的臨床轉(zhuǎn)化在以下兩方面存在挑戰(zhàn)：（1）個(gè)性化設(shè)計(jì),。BPP需要在多材料多尺度結(jié)構(gòu)中模擬患者特異性，帶來(lái)了巨大的參數(shù)設(shè)計(jì)空間,，導(dǎo)致“有效性-經(jīng)濟(jì)性”矛盾,。（2）規(guī)模化生產(chǎn),。目前BPP主要在學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室中研發(fā)生產(chǎn),，涉及大量手工操作；導(dǎo)致規(guī)模小,、可重復(fù)性差,、成本高昂、難以監(jiān)管,。

QbD（Quality by Design）是一種質(zhì)量控制體系,，強(qiáng)調(diào)通過(guò)事前設(shè)計(jì)控制質(zhì)量，被廣泛用于制藥業(yè),。其核心概念主要包括關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）,、關(guān)鍵物料屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）,、設(shè)計(jì)空間（DS）,、控制策略（CS）,、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（RA）。AI驅(qū)動(dòng)的QbD為生物3D打印臨床轉(zhuǎn)化的難題提供了解決方案,。

圖1 AI驅(qū)動(dòng)的QbD用于生物3D打印

AI驅(qū)動(dòng)的QbD框架
一,、多尺度多模態(tài)感知   
在生物3D打印的各個(gè)操作單元（UO）中，多種傳感器提供了多模態(tài)數(shù)據(jù),，用于獲取感知對(duì)象的多尺度信息,，主要為CQA、CMA,、CPP,。傳統(tǒng)感知手段在精準(zhǔn)性,、快速性,、經(jīng)濟(jì)性、可重復(fù)性,、可擴(kuò)展性等方面存在不足,，阻礙了BPP的臨床轉(zhuǎn)化。對(duì)此,，人工智能可以有效提升感知能力,，體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：（1）利用超分辨率重建、三維重建等技術(shù),，緩解“尺度-深度-分辨率”的矛盾,，提升大尺度目標(biāo)的感知分辨率，獲取小尺度目標(biāo)的三維空間信息,；（2）利用多模態(tài)機(jī)器學(xué)習(xí),，促進(jìn)多傳感數(shù)據(jù)融合，提升對(duì)復(fù)雜對(duì)象的感知精度,；（3）利用虛擬染色,、自動(dòng)分割等技術(shù)，減少和替代手動(dòng)操作,，降低主觀誤差,、污染風(fēng)險(xiǎn)和成本，提升可重復(fù)性,、安全性和經(jīng)濟(jì)性,；同時(shí)，自動(dòng)化的感知流程可以提升快速性和可擴(kuò)展性,。

圖2 多尺度多模態(tài)感知

二,、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)設(shè)計(jì)
生物3D打印有多個(gè)UO涉及個(gè)性化設(shè)計(jì)。為此,，首先對(duì)CMA/CPP與CQA間的潛在映射關(guān)系建模,，接著以CQA為優(yōu)化目標(biāo)找到DS,，最后進(jìn)行RA。由于生物3D打印的高度復(fù)雜性,，傳統(tǒng)的設(shè)計(jì)范式難以解決,，而基于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)范式具有巨大優(yōu)勢(shì)，體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：（1）建模,。監(jiān)督學(xué)習(xí)方法可以對(duì)輸入輸出間的映射關(guān)系建模,，通過(guò)主動(dòng)學(xué)習(xí)流程還可以進(jìn)一步降低成本、提高精度,。（2）設(shè)計(jì),。通過(guò)智能優(yōu)化算法或者逆向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解決逆向設(shè)計(jì)問題，找到最優(yōu)DS,。（3）評(píng)估,。可解釋機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以量化各輸入對(duì)輸出的影響以及各輸入間的相互影響,，以進(jìn)行RA,。

圖3 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)設(shè)計(jì)

三、在線工藝控制
為了避免工藝漂移引起的質(zhì)量偏差,，本文提出了AI驅(qū)動(dòng)的在線工藝控制流程,，主要涉及以下四類AI模型：（1）CPP/CMA設(shè)計(jì)模型：輸入期望的CQA，輸出最優(yōu)的CPP/CMA,；（2）CPP/CMA預(yù)測(cè)模型：輸入在線傳感器數(shù)據(jù),，輸出當(dāng)前CPP/CMA的匹配程度；（3）CQA/工藝預(yù)測(cè)模型：輸入在線傳感器數(shù)據(jù)和離線數(shù)據(jù)（CPP/CMA）,，輸出CQA或者工藝的演變行為,；（4）CS模型：輸出CMA/CPP的修正指令。該流程可以有效控制質(zhì)量,，且具有可擴(kuò)展性,，有利于BPP的規(guī)模化生產(chǎn),。

同時(shí)利用上述AI模型,，可以建立生物3D打印的數(shù)字孿生模型。在設(shè)計(jì)階段,，離線數(shù)字孿生模型可以在數(shù)字世界中快速執(zhí)行大量虛擬實(shí)驗(yàn),。只需較少的實(shí)際實(shí)驗(yàn)以完成CMA/CPP的優(yōu)化設(shè)計(jì)。在生產(chǎn)階段,，在線數(shù)字孿生模型通過(guò)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和控制命令與實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程鏈接,。通過(guò)在數(shù)字世界中模擬工藝演變并預(yù)測(cè)結(jié)果，可以促進(jìn)對(duì)工藝的深入理解和持續(xù)改進(jìn),。

圖4 在線工藝控制

總結(jié)與展望
人工智能為BPP的個(gè)性化設(shè)計(jì)與規(guī)�,；�生產(chǎn)提供了有效的解決方案,，能夠提升精準(zhǔn)性、經(jīng)濟(jì)性,、快速性和可擴(kuò)展性,。未來(lái)，人工智能技術(shù)幾個(gè)可能的發(fā)展方向?yàn)椋禾烊黄鞴贅?gòu)建,、主動(dòng)學(xué)習(xí)與混合學(xué)習(xí),、集成全流程的自動(dòng)化生產(chǎn)，以促進(jìn)生物3D打印從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化,。

參考文獻(xiàn)
Zhang, Z., Xianhao Zhou, et al., AI-driven 3D bioprinting for regenerative medicine: From bench to bedside. Bioactive Materials, 2025. 45: p. 201-230.
網(wǎng)頁(yè)鏈接: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.021