南極熊教你3D打印心臟：生物3D打印技術(shù)深入解讀之二

該文章的作者是南極熊網(wǎng)友：中國生物3d打印機(jī)開發(fā)者劉博士,。劉博士將從組織工程,、生物制造,、幾種關(guān)鍵技術(shù)、生物3D打印輸送系統(tǒng)等部分介紹,。由于文章內(nèi)容很充實(shí),，南極熊將以連載的形式給大家介紹。

生物3D打印關(guān)鍵技術(shù)

生物三維打印的目標(biāo)就是根據(jù)生物學(xué)和組織工程產(chǎn)品的要求,，采用計(jì)算機(jī)建模技術(shù)設(shè)計(jì)三維模型,，將生物材料（支架材料）、細(xì)胞和生長因子等,，使用某種使能方法,，將材料離散為零維的點(diǎn)單元或一維線單元，然后按照模型信息,，將這些離散的材料單元層層堆積裝配成為所設(shè)計(jì)的結(jié)構(gòu),。材料和CAD模型信息是輸入，針對(duì)所使用的材料及其性能,，設(shè)計(jì)生物打印過程,，根據(jù)打印過程需求，設(shè)計(jì)生物打印裝備,，最終將產(chǎn)品打印出來（如支架,、三維細(xì)胞結(jié)構(gòu)體甚至人工組織器官）。所謂生物打印過程設(shè)計(jì)包括材料的預(yù)制備過程,、材料打印過程和打印后處理過程,，材料預(yù)制備過程是指生物材料需配置成溶液,、粉末或絲材等作為打印原料的過程；材料打印過程是指用何種成形轉(zhuǎn)變機(jī)制將離散的材料單元裝配成為完整的三維結(jié)構(gòu),，常見的方法包括加熱熔融后凝固成形,、低溫凝固成形、交聯(lián)固化成形,、光固化成形,、粉末燒結(jié)成形和粘接劑粘接成形等，選擇合適的成形轉(zhuǎn)變機(jī)制是打印過程設(shè)計(jì)的關(guān)鍵一環(huán),；后處理過程是指對(duì)打印后的結(jié)構(gòu)進(jìn)行后續(xù)的處理工藝設(shè)計(jì),，如低溫沉積工藝制造的支架需要通過冷凍干燥工藝去除有機(jī)溶劑，細(xì)胞三維受控組裝工藝制造的細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)需要通過離子交聯(lián)或共價(jià)交聯(lián)進(jìn)行結(jié)構(gòu)的固定以及合成聚合物支架為改善細(xì)胞黏附性能從而進(jìn)行材料表面改性等,。

因此,，生物三維打印系統(tǒng)的設(shè)計(jì)不僅僅是裝備的設(shè)計(jì)，而是首先根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品的要求,，進(jìn)行材料體系設(shè)計(jì),，選擇被打印的生物材料，根據(jù)材料的性能,，設(shè)計(jì)可行的打印工藝,，然后根據(jù)打印過程的要求再進(jìn)行裝備的設(shè)計(jì)�,？紤]到生物材料種類繁多,，材料性能不一，設(shè)計(jì)一臺(tái)可適用于所有生物材料加工的三維打印裝備是非常困難的,。

生物三維打印的研發(fā)過程及其關(guān)鍵技術(shù)

生物三維打印技術(shù)的研發(fā)過程如圖2.1所示,，所有組織工程技術(shù)研發(fā)的起點(diǎn)應(yīng)該是選定目標(biāo)修復(fù)組織，然后分析組織器官的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),，有些組織為二維層片狀,，如皮膚、角膜,、軟骨等,；有些則為管狀類，如血管等,；有些為三維塊狀,，如骨組織以及肝臟、腎臟,、心臟等復(fù)雜器官,。根據(jù)被修復(fù)組織器官的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，確定其是否適合于用生物三維打印技術(shù)來構(gòu)建，該技術(shù)更加適合于具有三維塊狀結(jié)構(gòu)特征的組織,，而二維層片狀組織如皮膚,、角膜和軟骨等可能更加適合其它類技術(shù)。若選定生物三維打印技術(shù)后,，則需考慮是基于支架技術(shù)路線還是無支架技術(shù)路線,。一般來講，無支架技術(shù)路線目前受限于可以加工的材料種類,，往往使用力學(xué)性能較差的天然生物材料和細(xì)胞,，因此適用于軟組織的構(gòu)建；而支架則可以用合成聚合物材料制造,，力學(xué)性能可以根據(jù)組織特點(diǎn)在很寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié),，不但適合軟組織也適合硬組織的構(gòu)建。

圖2.1 生物三維打印技術(shù)研發(fā)過程

對(duì)于基于支架的生物三維打印技術(shù),，選擇合適的細(xì)胞種類及來源,，進(jìn)行體外擴(kuò)增。然后設(shè)計(jì)三維支架,，支架的設(shè)計(jì)包括支架材料設(shè)計(jì)和支架結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),，根據(jù)所選用的生物材料及其性能，設(shè)計(jì)其使能方法,，如熔融擠壓、低溫凝固,、熔融粘接,、粉末燒結(jié)或輻射固化等，根據(jù)所選擇的使能方法,，開發(fā)生物三維打印設(shè)備,，制造所設(shè)計(jì)的支架，然后種植細(xì)胞,，進(jìn)行體外培養(yǎng),，最終獲得人工組織或器官。

對(duì)于無支架生物三維打印,，首先進(jìn)行組織器官模型設(shè)計(jì),，包括細(xì)胞類型選擇及其來源，基質(zhì)材料設(shè)計(jì)和模型結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),；然后選擇裝配單元類型,，一般可以采用連續(xù)線單元或離散點(diǎn)單元，不同的單元類型,，則裝配使能方式的設(shè)計(jì)也不同,；然后開發(fā)打印設(shè)備，進(jìn)行組織器官模型打印，經(jīng)體外培養(yǎng)后獲得人工組織器官,。在上述研發(fā)過程中,，除細(xì)胞及其來源是生物學(xué)需解決的基礎(chǔ)問題外，涉及的關(guān)鍵技術(shù)包括：

（1）     材料體系設(shè)計(jì)——材料體系設(shè)計(jì)是生物三維打印的關(guān)鍵一環(huán),，單一類型的生物材料可能無法滿足組織修復(fù)的需求,，材料設(shè)計(jì)應(yīng)該從仿生的角度綜合考慮生物相容性、機(jī)械性能和材料降解性能等選擇合適的生物材料體系及組成,，此外,，材料體系的設(shè)計(jì)決定了材料使能方式。

（2）      支架和組織器官模型的建模技術(shù)——支架和組織器官模型的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)包涵了宏觀外形,、微觀結(jié)構(gòu)和材料分布,，理想的情況是能夠模擬人體天然組織的特征，構(gòu)建非均質(zhì)模型,。

（3）      材料使能技術(shù)——材料體系設(shè)計(jì)之后,，選擇合適的使能方式將材料離散成為點(diǎn)單元或線單元來層層構(gòu)建三維結(jié)構(gòu)，且實(shí)現(xiàn)材料單元之間的連接是實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)成形的關(guān)鍵一環(huán),，這些均取決于材料本身的性能。

（4）     生物三維打印設(shè)備開發(fā)——生物三維打印設(shè)備一般包括運(yùn)動(dòng)系統(tǒng),、控制系統(tǒng),、軟件界面、材料輸送系統(tǒng)和成形環(huán)境設(shè)計(jì)等方面,，是典型的機(jī)電一體化設(shè)備,，屬于先進(jìn)制造技術(shù)與生命科學(xué)的交叉前沿。

（5）       體外培養(yǎng)技術(shù)及后處理——打印后的細(xì)胞-支架復(fù)合體或組織器官模型必須經(jīng)過體外培養(yǎng)才能重建其生理功能,，其中生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)是關(guān)鍵,，生物反應(yīng)器為構(gòu)建的人工組織提供外源性的各種刺激來模擬人體生理環(huán)境，重要的因素包括O2和CO2濃度,、細(xì)胞因子,、溫度、力學(xué)信號(hào),、PH值以及灌流速率等,。

   為使基于生物三維打印的人體修復(fù)技術(shù)走向臨床應(yīng)用，必須解決上述關(guān)鍵技術(shù)中的每一個(gè)問題,，并制定相應(yīng)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn),，而目前仍處于研究階段，本論文關(guān)注的則是與制造相關(guān)的問題包括建模技術(shù),、材料使能技術(shù)和設(shè)備開發(fā)相關(guān)的問題,，尤其關(guān)注解決材料使能技術(shù)和設(shè)備開發(fā)兩方面,。   

生物三維打印材料及使能技術(shù)

生物材料可以分為三類，即支架材料,、細(xì)胞以及生物活性分子,，其中支架材料為細(xì)胞提供黏附表面，并作為細(xì)胞遷移,、增殖和分化的外部環(huán)境,，提供機(jī)械支撐。細(xì)胞作為生命的基本單元,，可以看做一種特殊的材料,，細(xì)胞與支架材料之間的相互作用對(duì)支架植入體內(nèi)后的變化起著關(guān)鍵作用，細(xì)胞可在支架制造完成后再進(jìn)行體外種植,，在這種情況下細(xì)胞不直接參與打印過程,，此時(shí)的生物三維打印過程就僅僅是支架材料的三維打印。細(xì)胞也可直接作為被打印材料,，參與制造過程,，此時(shí)的生物三維打印就是細(xì)胞三維打印，細(xì)胞必須與某種具備成形轉(zhuǎn)變機(jī)制的外基質(zhì)材料同時(shí)打印以輔助結(jié)構(gòu)的成形（往往選用水凝膠材料）,。生物活性分子包括一大類對(duì)細(xì)胞的生理功能起調(diào)節(jié)作用的分子,，如生長因子、類固醇,、激素,、多肽甚至DNA和RNA，目前將這些分子作為單獨(dú)的打印材料參與制造過程仍然面臨很大的困難,，因?yàn)檫@些分子在支架內(nèi)很難固定,，體外培養(yǎng)時(shí)很容易擴(kuò)散到培養(yǎng)介質(zhì)中，導(dǎo)致效果不佳,，目前采用的解決方法為支架制造后進(jìn)行材料表面改性或在將支架本身作為生長因子緩釋的載體以提高細(xì)胞的功能表達(dá)和組織形成能力。

生物材料使能技術(shù)是實(shí)現(xiàn)生物三維打印的關(guān)鍵一環(huán),，如何將生物材料離散然后堆積成為三維結(jié)構(gòu)是材料使能技術(shù)需要解決的問題,。為了便于應(yīng)用，表2.1列出了常見的生物材料使能方法,、原材料形式,、適用材料和優(yōu)缺點(diǎn)。

從表2.1中可以看出,，應(yīng)用于生物三維打印的材料使能技術(shù)多種多樣,，材料體系的設(shè)計(jì)則是選擇材料使能方式的基礎(chǔ)，而材料體系的設(shè)計(jì)則取決于被修復(fù)組織器官的需求,。

表2.1常用生物材料及其使能方式

材料	使能    方法	原料	適用材料	優(yōu)點(diǎn)	缺點(diǎn)
支架材料	FDM熔融粘接	絲材	熱塑性聚合物如PCL,、PLA,、PGA、PLGA,；PLGA-TCP/HA復(fù)合材料	裝置簡(jiǎn)單,、可直接購置商用三維打印機(jī)	材料結(jié)構(gòu)被破壞，尤其是分子量發(fā)生改變,、原材料制備復(fù)雜,、復(fù)雜結(jié)構(gòu)需要支撐
	激光選擇燒結(jié)	粉末	激光下可熔融但不分解的粉末材料，如PCL,、PCL/TCP,、HA、PVA,、PLA等	可加工的材料范圍較廣,、復(fù)雜結(jié)構(gòu)無需支撐	設(shè)備復(fù)雜、材料在激光作用下可能會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞
	光固化	光敏材料	可光聚合的大分子單體	精度高,、制造效率高,、復(fù)雜結(jié)構(gòu)無需支撐	需要專門的可光固化材料體系、殘留的未聚合單體和光引發(fā)劑有毒性
	粘接劑粘接	粉末	可制備成粉末且在某種粘接劑下粘結(jié)的材料如HA等	制造復(fù)雜結(jié)構(gòu)無需支撐	需選擇合適的生物相容性好的粘接劑
	溶劑低溫結(jié)晶	溶液	可溶于某種溶劑,、在低溫下結(jié)晶的聚合物,，如PLA、PGA,、PLGA,、PCL、明膠,、海藻酸鈉,、膠原等	材料適用范圍廣，可制造多級(jí)孔隙支架,，加入TCP或HA粉末制造復(fù)合材料支架	需有機(jī)溶劑,，殘留的有機(jī)溶劑有毒性，設(shè)備復(fù)雜,，復(fù)雜結(jié)構(gòu)需支撐
水凝膠材料	溫度物理交聯(lián)	溶膠	在溫度變化下發(fā)生溶膠凝膠轉(zhuǎn)變的材料,，如明膠、透明質(zhì)酸,、卡拉膠等	無需交聯(lián)劑,、可通過噴射過程溫度的變化來成形、過程無細(xì)胞毒性	溶膠凝膠轉(zhuǎn)變過程可逆,、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,、轉(zhuǎn)變過程較慢
	離子    交聯(lián)	溶膠	在離子作用下發(fā)生離子交聯(lián)的聚合物，如海藻酸鈉在二價(jià)陽離子作用下,、殼聚糖在多聚磷酸鈉作用下	轉(zhuǎn)變過程較物理交聯(lián)迅速,、形成的凝膠網(wǎng)絡(luò)較穩(wěn)定	過程不易控制,，交聯(lián)劑導(dǎo)致堆積的材料連接強(qiáng)度較弱
	共價(jià)    交聯(lián)	溶膠	在某些物質(zhì)作用下發(fā)生共價(jià)交聯(lián)的聚合物，如纖維蛋白在凝血酶作用下,，明膠,、海藻酸鈉、殼聚糖,、膠原,、纖維蛋白等在戊二醛等作用下	轉(zhuǎn)變過程迅速、可形成最為穩(wěn)定的共價(jià)交聯(lián)凝膠網(wǎng)絡(luò)	過程不易控制,，且含醛基的物質(zhì)具有一定的細(xì)胞毒性
	輻照共價(jià)交聯(lián)	溶膠	在光照射作用下發(fā)生共價(jià)交聯(lián)材料,，如膠原在紫外光作用下	可形成穩(wěn)定的共價(jià)交聯(lián)凝膠網(wǎng)絡(luò)	輻照對(duì)細(xì)胞損傷大、不易用于三維打印

生命體計(jì)算機(jī)仿生建模技術(shù)

用于組織修復(fù)的支架或細(xì)胞結(jié)構(gòu)體的計(jì)算機(jī)建模技術(shù)是生物三維打印的重要組成部分,，只有建立了計(jì)算機(jī)數(shù)字模型的基礎(chǔ)上,，才能夠?qū)��?shù)字模型打印成為實(shí)體結(jié)構(gòu)。在傳統(tǒng)的三維打印中,，被打印對(duì)象往往為均質(zhì)結(jié)構(gòu),，即材料和結(jié)構(gòu)在整個(gè)打印對(duì)象內(nèi)是均勻分布的。而人體器官的組成結(jié)構(gòu)則體現(xiàn)出極其復(fù)雜的非均質(zhì)特性,，人體天然組織往往可以劃分為多個(gè)區(qū)域,，如人體骨關(guān)節(jié)可以分為軟骨區(qū)域、鈣化層,、軟骨下骨區(qū)域（松質(zhì)骨）等組成,，圖2.2為股骨的區(qū)域劃分，這些區(qū)域的細(xì)胞類型,、材料組成,、力學(xué)性能和外形輪廓差異非常大。

圖2.2 股骨區(qū)域劃分示意

仿生設(shè)計(jì)則是根據(jù)天然組織不同區(qū)域的性能要求,，合理地選擇材料,、設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)和外形，并用計(jì)算機(jī)數(shù)字模型表達(dá),。仿生建模的第一步是對(duì)象的分解,，整體結(jié)構(gòu)為各個(gè)子區(qū)域的并集。

而每個(gè)子區(qū)域Oi(i=1…n)的屬性包括材料,、結(jié)構(gòu)和外形三個(gè)要素，即

其中材料的確定依賴于子區(qū)域的細(xì)胞黏附和生長要求,、力學(xué)性能要求,、生物相容性和生物降解性能等，因此：

結(jié)構(gòu)（architecture）則包括微觀結(jié)構(gòu)和宏觀結(jié)構(gòu),，包括孔隙的形狀,、大小,、相互貫通性和孔隙率等特性，結(jié)構(gòu)的確定取決于細(xì)胞和組織長入需求,，氧,、營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物等擴(kuò)散需求，力學(xué)性能需求等,，因此：

外形既包括整個(gè)結(jié)構(gòu)的宏觀外形,，又包括各個(gè)子區(qū)域間的空間輪廓邊界。從仿生的角度考慮,，兩部分外形均應(yīng)按照人體天然組織來設(shè)計(jì),。目前，醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的發(fā)展尤其是計(jì)算機(jī)斷層掃描技術(shù)（computedtomography,，CT）和核磁共振成像（magnetic resonance imaging,，MRI）為確定人體結(jié)構(gòu)的宏觀外形和組織邊界奠定了基礎(chǔ)。通過CT和MRI二維圖像結(jié)合mimics等模型重構(gòu)軟件可以逆向地獲得人體組織器官的三維模型,。這為確定結(jié)構(gòu)的宏觀外形和各個(gè)子區(qū)域的空間輪廓邊界提供了有利條件,。

在劃分子區(qū)域的基礎(chǔ)上，可以有兩種方法制造出包含多個(gè)子區(qū)域的整體結(jié)構(gòu)：即子區(qū)域分體制造+裝配的方式和整體制造,。分體制造然后裝配的思路類似于機(jī)械設(shè)計(jì)中的零件與裝配體之間的關(guān)系,，這種方式可以大大減小制造難度，然而子區(qū)域間的連接方法,、連接的可靠性和區(qū)域邊界的吻合程度等問題使得分體制造然后裝配的路線面臨很大的困難,。可能考慮的方式是研發(fā)某種生物相容性好的粘接劑可以將生物結(jié)構(gòu)粘接在一起,，目前尚未檢索到采用這種思路的相關(guān)研究,。

對(duì)于整體制造，若采用生物三維打印技術(shù),，則需要多個(gè)噴頭按照各個(gè)子區(qū)域的要求打印相應(yīng)的材料,，然后堆積成為整體的三維結(jié)構(gòu)。

進(jìn)一步分析,，對(duì)材料而言,，子區(qū)域內(nèi)的材料materials(oi)又可能存在如下如下兩種情況：

均質(zhì)材料——即子區(qū)域內(nèi)各處材料成分及組成是一致的，無論其復(fù)合多少種材料,，都可看做一種材料,，這樣就大大簡(jiǎn)化了問題的復(fù)雜度，僅需一個(gè)噴頭就可以制造出一個(gè)子區(qū)域,；

非均質(zhì)材料——即子區(qū)域內(nèi)部各處的材料及組成是變化的,，在這種情況下問題的復(fù)雜度會(huì)大大增加，僅單個(gè)子區(qū)域的制造就需要多個(gè)噴頭才能實(shí)現(xiàn),。

事實(shí)上,，當(dāng)把組織器官按照結(jié)構(gòu)和功能劃分為多個(gè)子區(qū)域后,，組織器官子區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞種類和外基質(zhì)構(gòu)成基本是相同的，因此,，無需在子區(qū)域內(nèi)采用非均質(zhì)材料來構(gòu)建,。在這種情況下，對(duì)生物三維打印而言,，所需的噴頭數(shù)量即等于所劃分的子區(qū)域數(shù)目,。

可能存在的一種情況是在子區(qū)域間的界面上可能需要梯度材料結(jié)構(gòu)，這種具有材料成分漸變特征的梯度結(jié)構(gòu)的模型如圖2.3所示,。構(gòu)建這類復(fù)雜的組織界面仍然是目前組織工程中面臨的巨大挑戰(zhàn),。

圖2.3 組織過渡界面上的材料組分漸變梯度結(jié)構(gòu)

目前現(xiàn)有的非均質(zhì)實(shí)體建模方法包括：全局函數(shù)合成、局部函數(shù)合成,、材料區(qū)域指定,、基于元胞單元體（unit cells）布爾運(yùn)算建模以及由清華大學(xué)鄭衛(wèi)國提出的基于區(qū)域/模板填充建模技術(shù)。迄今為止,，非均質(zhì)建模技術(shù)尚未包含到商業(yè)CAD軟件系統(tǒng)中,，導(dǎo)致非均質(zhì)建模技術(shù)在應(yīng)用時(shí)面臨很大的困難。此外,，此類材料組分漸變的梯度界面對(duì)于構(gòu)建用于組織修復(fù)的支架或細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)體的必要性和意義也有必要進(jìn)一步探討,。

對(duì)于結(jié)構(gòu)而言，前面已提及,，其對(duì)細(xì)胞向支架內(nèi)部遷移,、新生組織的生長、營養(yǎng)物質(zhì)交換和代謝產(chǎn)物排出以及支架的力學(xué)性能具有重要的影響,。對(duì)于生物三維打印而言,，宏觀孔隙是由材料路徑交叉交叉形成的，通過控制材料路徑的間距和交叉取向可以獲得不同的孔隙形狀,、大小以及相互貫通性,，如圖2.4所示。

圖2.4 由材料路徑形成的不同形狀和大小的孔隙結(jié)構(gòu)

劃分后的子區(qū)域需要根據(jù)生物學(xué)和力學(xué)性能要求選擇最優(yōu)的孔隙結(jié)構(gòu),，然而建立這些不同孔隙的結(jié)構(gòu)與生物學(xué)性能和力學(xué)性能之間的聯(lián)系并針對(duì)特定的應(yīng)用進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化方面的工作仍然非常欠缺,。

根據(jù)支架的復(fù)雜度等級(jí)、材料和結(jié)構(gòu)的梯度特征,，論文將支架劃分為如下五類,，如表2.2所示，根據(jù)分析,，構(gòu)建多區(qū)域梯度支架具有重要的研究?jī)r(jià)值,，在此基礎(chǔ)上根據(jù)組織器官構(gòu)建的需求，可以考慮包含材料組分梯度變化的子區(qū)域界面，而子區(qū)域內(nèi)的材料梯度和結(jié)構(gòu)梯度意義不大,。

表2.2 不同復(fù)雜度等級(jí)的支架

支架復(fù)雜度	材料特征	結(jié)構(gòu)特征	難度	重要性
I級(jí)    均質(zhì)均結(jié)構(gòu)支架	均質(zhì)材料	無梯度變化結(jié)構(gòu)	★	無法滿足組織工程要求
II級(jí)    多區(qū)域梯度支架	1.子區(qū)域材料為均質(zhì)    2.各子區(qū)域材料不同	1.子區(qū)域無梯度結(jié)構(gòu)    2.各子區(qū)域的結(jié)構(gòu)不同	★★	重要
III級(jí)    多區(qū)域梯度支架    材料組分梯度界面	1.子區(qū)域材料為均質(zhì)    2.各子區(qū)域材料不同    3.子區(qū)域界面材料組分梯度變化	1.子區(qū)域無梯度結(jié)構(gòu)    2.各子區(qū)域結(jié)構(gòu)不同    3.子區(qū)域界面無結(jié)構(gòu)梯度	★★★	有待研究
IV級(jí)    多區(qū)域梯度支架    材料組分梯度界面    子區(qū)域結(jié)構(gòu)梯度	1.子區(qū)域材料為均質(zhì)    2.各子區(qū)域材料不同    3.子區(qū)域界面材料梯度變化	1.子區(qū)域?yàn)樘荻冉Y(jié)構(gòu)    2.各子區(qū)域結(jié)構(gòu)不同    3.子區(qū)域界面無結(jié)構(gòu)梯度	★★★★	子區(qū)域結(jié)構(gòu)梯度意義不大
V級(jí)    多區(qū)域梯度支架    材料組分梯度界面    子區(qū)域結(jié)構(gòu)梯度    子區(qū)域材料梯度	1.子區(qū)域材料為非均質(zhì)    2.各子區(qū)域材料不同    3.子區(qū)域界面界面材料梯度變化	1.子區(qū)域?yàn)樘荻冉Y(jié)構(gòu)    2.各子區(qū)域結(jié)構(gòu)不同    3.子區(qū)域界面無結(jié)構(gòu)梯度	★★★★★	子區(qū)域結(jié)構(gòu)梯度意義不大    子區(qū)域材料梯度意義不大

因此，目前重點(diǎn)研究的應(yīng)為表中II級(jí)復(fù)雜度即多區(qū)域梯度支架的建模技術(shù)以及相應(yīng)的制造方法,。

以上談到的主要為生物材料支架,，對(duì)于無支架技術(shù)路線，方法是類似的,，區(qū)別在于不同區(qū)域內(nèi)的材料是指不同的細(xì)胞類型,。

生物三維打印設(shè)備開發(fā)

生物三維打印設(shè)備是將計(jì)算機(jī)虛擬數(shù)字模型轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)物的核心技術(shù)裝備，也是生物三維打印技術(shù)研發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。這類設(shè)備包含一般三維的共性技術(shù)包括：

（1）三軸運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)（three-axismotion system）——XYZ三軸運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)是所有三維打印設(shè)備的必備部分,，一般由XY軸進(jìn)行平面掃描運(yùn)動(dòng)，Z軸帶動(dòng)升降平臺(tái)實(shí)現(xiàn)材料的層層堆積制造,。一般各軸的運(yùn)動(dòng)均是通過電機(jī)驅(qū)動(dòng)的,，根據(jù)電機(jī)類型，可以分為：步進(jìn)電機(jī)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng),、伺服電機(jī)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和直線電機(jī)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng),。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的選擇直接關(guān)系到設(shè)備的定位精度和設(shè)備成本，其選擇應(yīng)該在滿足使用要求的基礎(chǔ)上盡量降低成本,。

（2）數(shù)控系統(tǒng)（motion controlsystem）——數(shù)控系統(tǒng)是驅(qū)動(dòng)所有電機(jī)運(yùn)動(dòng)的核心控制部分,，對(duì)生物三維打印設(shè)備而言，需要按照數(shù)控代碼實(shí)現(xiàn)多個(gè)運(yùn)動(dòng)軸的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng),，因此需要高性能的多軸運(yùn)動(dòng)控制器作為核心來搭建數(shù)控系統(tǒng),，數(shù)控系統(tǒng)的性能對(duì)生物三維打印設(shè)備的最終性能也有重要的影響。

（3）材料輸送系統(tǒng)（materialsdelivery sytem）——材料輸送系統(tǒng)是生物三維打印系統(tǒng)的核心部分,，其設(shè)計(jì)需根據(jù)所選用的生物材料性能,，選擇相應(yīng)的使能方式，然后根據(jù)使能方式確定輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì),。

（4）成形環(huán)境設(shè)計(jì)（formingenvironment design）——對(duì)于任意一種生物三維打印裝置,，可能都需要工作在某種特定的溫度、濕度甚至清潔度等條件下,，相應(yīng)的成形環(huán)境的設(shè)計(jì)也是設(shè)備開發(fā)的重要方面,。

（5）成形控制軟件界面（Graphic-User-Interfacesoftware）——控制軟件的功能是將計(jì)算機(jī)建立的數(shù)字模型進(jìn)行信息的加工處理，轉(zhuǎn)換成為驅(qū)動(dòng)電機(jī)運(yùn)動(dòng)的數(shù)控代碼,，并監(jiān)控制造過程,。

在以上子系統(tǒng)中，材料輸送系統(tǒng)是硬件系統(tǒng)中最為核心的部分,，也是生物三維打印區(qū)別于普通三維打印的根本所在,。本論文將以細(xì)胞-水凝膠材料連續(xù)線單元作為裝配單元來設(shè)計(jì)細(xì)胞三維打印設(shè)備。

生物3D打印技術(shù)深入解讀之一http://93item.com/thread-43724-1-1.html
生物3D打印技術(shù)深入解讀之二http://93item.com/thread-43797-1-1.html
生物3D打印技術(shù)深入解讀之三http://93item.com/thread-43870-1-1.html

這是目前最牛逼的技術(shù)