3D打印技術(shù)在精細(xì)個性化耳再造手術(shù)中的應(yīng)用前景分析

近年來隨著全球不斷掀起的“3D打印”浪潮,，3D打印可以說在醫(yī)療領(lǐng)域得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展,。據(jù)南極熊了解,，目前,，自體肋軟骨作為耳支架被認(rèn)為是最可靠且可取的方法,，利用自體組織進(jìn)行耳再造仍是耳修復(fù)的主流。但存在手術(shù)創(chuàng)傷較大,、供區(qū)損害,、外觀不理想等主要缺點(diǎn)。因此，發(fā)展無創(chuàng)傷,、無免疫排斥,、精細(xì)個性化耳再造手術(shù)是臨床的迫切需要。其實(shí)3D打印耳朵手術(shù)已經(jīng)在臨床進(jìn)行過多次,，都取得了很完美的效果,，南極熊之前報(bào)道的包括國內(nèi)外的一些案例，英科學(xué)家3D打印耳朵移植給先天無耳孩子

耳再造手術(shù)方法及耳支架的選擇
小耳畸形綜合征（microtia syndrome）,，也稱為先天性小耳畸形,，是耳郭先天性發(fā)育不良，常伴有外耳道閉鎖,、中耳畸形和頜面部畸形。不同種族的發(fā)病率有所不同?,。根據(jù)小耳畸形耳郭發(fā)育情況,，需進(jìn)行耳郭部分或全部耳再造。耳再造是一個困難且復(fù)雜的手術(shù),，其中,，耳支架的選擇是耳再造的關(guān)鍵。

耳支架是耳郭再造的基礎(chǔ),，根據(jù)耳支架的選擇可以分為以下3類：一是利用自體組織及支架進(jìn)行修復(fù),；二是利用人工材料或異體（種）軟骨做耳支架進(jìn)行修復(fù)；三是利用耳贗復(fù)體進(jìn)行耳修復(fù),。

采用耳贗復(fù)體進(jìn)行耳修復(fù)是一個古老的方法,，雖然手術(shù)創(chuàng)傷小，適用范圍廣,，但因耳贗復(fù)體是“非己的”,，患者從心理上接受程度不高，而且需要每天清洗,，顏色與周圍皮膚難以一致,，甚至還有脫落的可能。異體耳軟骨,、肋軟骨,、牛軟骨等都曾作為耳支架，但由于缺點(diǎn)明顯而被棄用,。

采用人工材料做耳支架,，如硅膠、Medpor耳支架,，雖然避免了切取自體肋軟骨的手術(shù)創(chuàng)傷和并發(fā)癥,，卻各有缺點(diǎn)。硅膠假體有質(zhì)地軟、塑形困難,、與組織不相容,、易排斥、纖維包膜形成及攣縮等缺點(diǎn),。Medpor易于塑形,，可拼接成大小及形態(tài)不同的支架，立體感強(qiáng),，無抗原性及毒性,，植入后大量軟組織可以長入。但該支架的材料質(zhì)地較硬,，術(shù)后支架外露率仍然較高,，支架一旦外露，創(chuàng)面難以自行愈合,。

目前,，利用自體組織耳再造仍是耳修復(fù)的主流。耳支架由自體肋軟骨雕刻而成,，無免疫排斥,，質(zhì)地適中，再造耳的皮膚與周圍皮膚色澤一致,，有良好的感覺,。Tanzer、Brent及日本Fukuda,、Nagata分期耳郭再造手術(shù)均采用自體肋軟骨,，并取得較好的臨床效果。但其缺點(diǎn)是手術(shù)創(chuàng)傷較大,，有供區(qū)的損害,，而且可能造成胸廓畸形及耳后區(qū)瘢痕嚴(yán)重。隨著醫(yī)學(xué)及材料科學(xué)的不斷進(jìn)步,，學(xué)者們不斷努力試圖找到理想的耳支架材料和手術(shù)方法,。

組織工程軟骨的出現(xiàn)和發(fā)展為解決耳再造支架問題提供了可能。組織工程的關(guān)鍵問題是種子細(xì)胞來源和載體特性,。種子細(xì)胞的選擇,、建立細(xì)胞和生物支架材料構(gòu)成的三維空間復(fù)合物，為種子細(xì)胞提供生長代謝的場所是兩個重要方面,。Cao等采用聚乙醇酸一聚乳酸模板塑造一例3歲兒童耳郭的形狀,，將從牛關(guān)節(jié)軟骨中分離出的軟骨細(xì)胞接種至聚乙醇酸．聚乳酸模板，體外培養(yǎng)后移植入裸鼠背部皮下12周,，通過形態(tài)和組織學(xué)分析表明有新的軟骨形成,。SH Kamil等（2002年）利用殼聚糖和明膠網(wǎng)絡(luò)與聚乳酸復(fù)合置備了軟骨支架材料,。
國內(nèi)還有多項(xiàng)研究應(yīng)用不同種子細(xì)胞獲得組織工程化軟骨，這些研究為耳郭缺損患者臨床手術(shù)的應(yīng)用提供了潛在的可能,，但將組織工程軟骨應(yīng)用于臨床之前還需更多地深入研究,。

3D打印技術(shù)
3D打印（3D printing）,，也叫快速成形（rapid prototyping,，RP）或加式/增材制造（additive manufacturing，AM）,，是數(shù)字化,、智能化制造與材料科學(xué)的結(jié)合，是基于計(jì)算機(jī)三維數(shù)字成像技術(shù)和多層次連續(xù)打印技術(shù)的一種新興應(yīng)用技術(shù),。

3D打印技術(shù)興起于20世紀(jì)80年代末,，最初應(yīng)用于制造業(yè)工程及航空航天模型設(shè)計(jì)等領(lǐng)域。隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展,，在工業(yè)制造,、文化藝術(shù)、航空航天和生物工程等領(lǐng)域已經(jīng)相繼出現(xiàn)一些具有劃時代意義的3D產(chǎn)品,。3D打印技術(shù)以其精確度高,、生產(chǎn)周期短,、能夠滿足個性化要求等優(yōu)勢受到廣泛關(guān)注,。

目前常用的3D打印技術(shù)包括光固化立體印刷（stereolithography，SLA）,、熔融沉積成型（fused deposition modeling,，F(xiàn)DM）、選擇性激光燒結(jié)（selective laser sintering,，SLS）和二維噴�,。╰hree dimensional printing，3DP）等,。隨著3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展,，這一新興的科技成果逐漸進(jìn)入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

3D打印技術(shù)與醫(yī)學(xué)的結(jié)合成為醫(yī)學(xué)史上的里程碑,，在醫(yī)學(xué)模型制造與手術(shù)分析策劃,、再生修復(fù)、器官移植和藥物研發(fā)試驗(yàn)等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用,。

3D生物打印技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用
3D生物打�,。�3D-bioprinting）是以計(jì)算機(jī)三維模型為基礎(chǔ)，通過軟件分層離散和數(shù)控成型的方法,，定位裝配生物材料或活細(xì)胞,，制造人工植入支架,、組織器官和醫(yī)療輔具等生物醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的3D打印技術(shù)。3D生物打印可分為4個層次：體外模型制造,、永久性可植人物制造,、細(xì)胞間接裝配制造和細(xì)胞直接裝配制造。3D生物打印核心技術(shù)是細(xì)胞裝配技術(shù)即細(xì)胞3D打印技術(shù),，是通過定位裝配活細(xì)胞/材料單元,，制造組織或器官前體的新技術(shù)。其最大優(yōu)勢在于復(fù)雜外形與內(nèi)部微細(xì)結(jié)構(gòu)的一體化制造,，可以實(shí)現(xiàn)針對特定患者,、特定需求的各種器官的個性化生產(chǎn)。
3D打印技術(shù)在整形外科的應(yīng)用可使手術(shù)更加精確和個性化,，提高了復(fù)雜手術(shù)的成功率,，縮短了手術(shù)時間，并使手術(shù)更安全,。Stoker等首次將3D打印模型用于顱頜面手術(shù)的術(shù)前模擬,。Levine等將術(shù)前采集的CT數(shù)據(jù)通過CAD軟件進(jìn)行手術(shù)模擬，得到截骨線,、骨塊移動的目標(biāo)位置等信息,，通過術(shù)中實(shí)時提示位置信息而用于指導(dǎo)手術(shù)的進(jìn)行。隨著材料科學(xué)的發(fā)展,，有研究嘗試以生物材料代替以往的模型材料,，經(jīng)CAD軟件處理后，直接打印出人體植入物,。Saijo等采用磷酸三鈣粉末等生物材料制備個性化假體,，經(jīng)消毒處理后術(shù)中無需雕刻，可直接植入人體,，將3D打印技術(shù)由單純的模型制造拓展到生物制造,。Kozakiewicz等采用3D打印鈦合金植入物修復(fù)眶底骨折，獲得了良好的固定效果和適配度,。

此外,，3D生物打印技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域也有廣泛應(yīng)用。2012年,，第1個3D打印肝組織產(chǎn)品出現(xiàn),，可用于藥物測試；2013年,，美國ORGANOVO公司成功打印出具有普通肝臟功能的小型肝臟組織,，擁有的蛋白質(zhì)可將鹽、激素和藥物運(yùn)送到身體各處,；美國維克森林大學(xué)再生醫(yī)學(xué)研究所（Wake Forest Institute for Regenerative Medicine）將從活體組織培養(yǎng)的多種類型的腎臟細(xì)胞,，放置于一臺3D生物打印機(jī)中,，同時使用可降解生物材料作為支架打印人體腎臟。

利用3D技術(shù)打印的人體肝臟,、腎臟和特定細(xì)胞組織用于新藥測試后,，不僅可以真實(shí)模擬人體組織對藥物的反應(yīng)，而且很大程度上還能降低新藥的研發(fā)成本,。3D牛物打印是一種新型的組織工程技術(shù),，不但能構(gòu)建形態(tài)、結(jié)構(gòu)復(fù)雜的組織工程支架,，而且能實(shí)現(xiàn)不同密度的種子細(xì)胞在不同支架材料中的三維精確定位,，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞與生物材料的同步打印，最終構(gòu)建仿生組織和器官,，也稱組織打印或器官打印,，是器官移植和再生修復(fù)的新突破。Boland等,。

應(yīng)用3D打印技術(shù)將牛血管內(nèi)皮細(xì)胞和藻酸鹽水凝膠同步打印,，形成內(nèi)皮細(xì)胞一水凝膠三維復(fù)合物，成功打印出具有活性的微脈管結(jié)構(gòu),，為打印血管奠定了基礎(chǔ),。日本東京大學(xué)的Huang等用卵白素-生物素打印帶分支的血管系統(tǒng)并在其上種植肝癌細(xì)胞。2013年,，3D打印皮膚和腎臟研究在美國取得突破,。

2014年，Lee等利用3D生物打印技術(shù)直接打印出人皮膚移植物,，避免了皮膚移植手術(shù)的不良后果,。美國維克森林大學(xué)的研究人員希望能將皮膚組織直接打印在創(chuàng)面部位,，并嘗試制造1臺能在戰(zhàn)場和災(zāi)區(qū)使用的便攜式打印機(jī),。研究人員將1臺3D生物打印機(jī)先對患者的創(chuàng)面進(jìn)行掃描，確定皮膚移植的部位及范圍,；隨后,，1個噴墨閥噴出凝血酶；另一個噴墨閥噴出細(xì)胞,、膠原蛋白以及纖維蛋白原組成的混合物,；然后，先打印出一層人成纖維細(xì)胞,，再打印出一層角質(zhì)形成細(xì)胞,。利用3D生物打印技術(shù)，由患者自體細(xì)胞獲得與自身完全匹配的器官,，將為醫(yī)學(xué)界及患者帶來希望,。

3D生物打印技術(shù)在耳再造手術(shù)中的應(yīng)用前景
先天性小耳畸形耳郭再造術(shù)是整形外科常見的器官修復(fù)手術(shù),。如何利用自體組織進(jìn)行耳再造手術(shù)，在避免手術(shù)創(chuàng)傷大及并發(fā)癥的同時,，又能夠達(dá)到精細(xì)個性化的手術(shù)效果,。3D生物打印技術(shù)可望在不久的將來實(shí)現(xiàn)這一愿望。2013年,，美國康奈爾大學(xué)（Cornell University）研究者采用牛耳細(xì)胞打印出人造耳朵,。在打印耳模時，借用了一種可注入膠原蛋白和活細(xì)胞的凝膠,，然后將打印的耳模移出并在細(xì)胞培養(yǎng)皿中孵育,，3個月時間軟骨就可以取代膠原蛋白。

Lee等通過3D打印技術(shù)制造出包括再生的軟骨和脂肪組織的人工耳朵,，聚己內(nèi)酯（PCL）和三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中長滿細(xì)胞的水凝膠是其主要部分,。用于器官3D打印的水凝膠，如藻酸鈉,、膠原和嵌段共聚物（pluronies）,，均存在機(jī)械性能偏低和培養(yǎng)時不穩(wěn)定性等特點(diǎn)心。
Mannoor等的研究提出了通過三維打印制造出錯綜復(fù)雜且兼具生物和納米電子功能的仿生耳,；其研究提出了一個新的戰(zhàn)略,，通過生物細(xì)胞和來自電子元件的納米顆粒打印的仿生耳，對無線電頻率接收表現(xiàn)出增強(qiáng)的聽覺感知,；這一兼具精細(xì)形態(tài)和功能的仿生人耳為耳再造手術(shù)患者帶來新的希望,。

展望
通過3D生物打印技術(shù)將生物相容性細(xì)胞、支架材料,、生長因子,、信號分子等在計(jì)算機(jī)指令下，打印出有生理功能的活體器官,，達(dá)到修復(fù)或替代的目的,，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著極其深遠(yuǎn)的意義。隨著3D生物打印技術(shù)及器官打印技術(shù)的研究和發(fā)展,，該技術(shù)有望成功打印出仿生組織和器官,，徹底解決自體或同種異體移植所存在的局限和難題，如手術(shù)創(chuàng)傷大,、器官來源不足,、排斥反應(yīng)等，從而將再生修復(fù)醫(yī)學(xué)和器官移植的應(yīng)用發(fā)展帶入新紀(jì)元,。

來源：OFweek 3D打印網(wǎng)
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