生物3D打印行業(yè)研究報告（二）

作者： 張銘書/張辰

生物3D打印技術(shù)應(yīng)用方向
1. 個性化手術(shù)規(guī)劃
隨著醫(yī)療水平的快速提高，外科手術(shù)的難度不斷加大,，針對患者的病因,，制作患處模型進(jìn)行術(shù)前指導(dǎo)。傳統(tǒng)的僅通過掃描技術(shù)對患處進(jìn)行的術(shù)前規(guī)劃存和患處打開后的實際情況存在較大誤差,，通過3D打印技術(shù)建立患處模型,，能夠更直觀展示患處情況,，方便醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃,。

該技術(shù)對3D打印過程的要求相對較低，主要以PLA為材料,，盡可能還原患處真實情況,，其技術(shù)重點在于患者CT三維重建。該類產(chǎn)品能夠為醫(yī)生和患者提供視覺及觸覺體驗,，有利于醫(yī)患交流,，緩解醫(yī)患關(guān)系緊張的現(xiàn)狀。同時在面臨較為復(fù)雜情況時,，醫(yī)生可以利用模型進(jìn)行術(shù)前模擬,，預(yù)測手術(shù)難度，進(jìn)一步降低手術(shù)風(fēng)險,。

2017-2018年度“全美最佳醫(yī)院”梅奧診所自2009年開始使用3D打印技術(shù)構(gòu)建1:1模型,，在20 16年，僅該醫(yī)院中心實驗室就完成了600例（數(shù)據(jù)來自上海萬耀科迅展覽有限公司）復(fù)雜手術(shù)相關(guān)人體部分模型,，市場前景廣闊,。

2. 顱面修復(fù)
傳統(tǒng)顱面修復(fù)術(shù)主要采用自體骨骼移植技術(shù)，但有研究表明自體骨骼移植的平均術(shù)后感染概率為10.5%,，具有較高的感染風(fēng)險,，同時還存在組織降解的危險，由于患處位于顱面部,，這些可能在威脅患者生命健康同時還對患者生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響,。通過生物3D打印技術(shù)利用高生物相容性生物材料制備植入物可降低感染風(fēng)險，各材料平均感染概率如下表所示。

不同生物打印材料術(shù)后感染風(fēng)險

顱面修復(fù)通過生物材料打印定制化顱片,，手術(shù)植入患者損傷部位,，修復(fù)患者顱骨及面部損傷的技術(shù)。其主要市場優(yōu)勢在于顱面骨骼3D打印通常采用定制化服務(wù),，針對患者個體差異進(jìn)行產(chǎn)品設(shè)計,，且與傳統(tǒng)的鈦合金顱片相比，具有快速成型,、高強度,、不易形變、隔熱性好且不影響醫(yī)學(xué)檢驗及安檢的優(yōu)勢,。同時,，3D打印顱骨還能在術(shù)前利用顱骨缺損模型，幫助醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)預(yù)演,，能夠有效提高手術(shù)效率和成功率,。但3D定制顱片存在費用較高問題，且傳統(tǒng)鈦合金顱片已納入醫(yī)療保健體系,，與3D打印顱面修復(fù)存在較明顯的市場競爭,。

顱骨定制（XILLOC公司）

近年來，陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院,、廣醫(yī)三院,、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院等已有多例PEEK-3D打印顱骨成功移植案例，證實3D打印顱骨對于大面積顱骨損傷有較好的修復(fù)效果,，幾乎沒有免疫排斥反應(yīng),，具有較好的市場潛力。

3. 骨骼移植（骨科）

大型骨骼及關(guān)節(jié)置換無法通過自體骨骼移植解決,，但異種骨骼移植存在免疫排斥,，風(fēng)險極大，且由于個體間骨骼形態(tài)差異較大,，個性化人工骨骼移植物定制在臨床上面臨龐大但市場需求,，主要包括關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、支持骨骼以及骨骼輔助設(shè)備移植定制,。通常采用鈦合金復(fù)合生物水泥或聚合物涂層材料進(jìn)行骨骼3D打印,，通過生物3D打印技術(shù)得到的產(chǎn)品具有不受模具限制、貼合自體骨骼,、封閉包裹等特點,，能夠最大程度上模擬自體骨骼形態(tài)，修復(fù)損傷部位,。骨科移植設(shè)備要求具有足夠的力學(xué)強度,，在恢復(fù)患者骨骼形態(tài)同時保證其功能。


骨科是米錢醫(yī)療器械領(lǐng)域中最大的子行業(yè)之一，由于人口老齡化,、個體期望提升,、肥胖現(xiàn)象持續(xù)加劇，以及醫(yī)保覆蓋范圍擴大等因素驅(qū)動,，全球骨科產(chǎn)品市場2015年市場規(guī)模已達(dá)到38億美元,，在過去十年里保持約3.5%的年增速，預(yù)計在2019年將增至44億美元,。在我國,，人口老齡化是骨科市場需求增長的主要原因，預(yù)計到2020年,，我國人口總數(shù)將達(dá)到約14億,，而從下圖中可以看到，預(yù)計2020年我國60歲以上人口占總?cè)丝跀?shù)的比例將達(dá)到17.2%,，約2.4億人次,。且值得關(guān)注的是， 據(jù)不完全調(diào)查,，60歲以上人口骨質(zhì)疏松患病率約20%,，其中骨折發(fā)生率又占骨質(zhì)疏松患者的27%，折合約1300萬潛在客戶,。（數(shù)據(jù)來自國家統(tǒng)計局）

4.3D打印細(xì)胞支架

細(xì)胞的生長需要依附于一定的外環(huán)境,，在細(xì)胞培養(yǎng)過程中,，除去細(xì)胞生長代謝必須的營養(yǎng)物質(zhì),，基于細(xì)胞貼壁生長的特性，還需要一定的支持介質(zhì),。同時細(xì)胞在培養(yǎng)過程中存在接觸抑制,，因此反復(fù)稀釋成為細(xì)胞傳代培養(yǎng)中必不可少的步驟。利用生物3D打印技術(shù)構(gòu)建細(xì)胞支架,，能夠為細(xì)胞提供模擬體內(nèi)環(huán)境,，同時細(xì)胞支架的多孔結(jié)構(gòu)能夠最大限度增加材料的表面積，為細(xì)胞生長分化提供良好的外環(huán)境,。

細(xì)胞支架

3D打印細(xì)胞支架最常見的方法是SLS,、SLA和FDM，但能夠應(yīng)用于SLS的打印材料較為局限,，SLA方法獲得的細(xì)胞支架易殘留毒害物質(zhì)對細(xì)胞造成傷害,，F(xiàn)DM則需要高溫塑形，不利于生物活性材料的導(dǎo)入,。目前,，F(xiàn)FM（低溫沉積建模）打印在細(xì)胞支架領(lǐng)域具有較大的優(yōu)勢，利用低溫冷卻平臺快速冷凍原材料聚合物溶液，通過冷凍干燥技術(shù)獲得細(xì)胞支架,，該技術(shù)由臺灣國立中央大學(xué)廖昭仰等人于2016年發(fā)表,，為3D打印細(xì)胞支架提供了新的技術(shù)支持。

細(xì)胞支架最初主要用來制備用于進(jìn)行細(xì)胞毒理,、藥理學(xué)實驗的組織材料,，隨著技術(shù)的發(fā)展，細(xì)胞支架被植入實驗動物體內(nèi),，實現(xiàn)創(chuàng)傷修復(fù)并在體內(nèi)降解,。目前，科學(xué)家們致力于利用宏觀支架結(jié)構(gòu)與細(xì)胞混合,，通過對支架結(jié)構(gòu)進(jìn)行表面修飾,，實現(xiàn)器官組織微結(jié)構(gòu)的模擬。


5. 皮膚組織構(gòu)建
皮膚是人體面積最大的器官,，研究者們利用3D打印技術(shù),，擬合不同的基質(zhì)模擬皮膚的生理特性，構(gòu)建出高度仿生的人工皮膚組織,，通過移植有效促進(jìn)創(chuàng)傷愈合,，同時發(fā)揮皮膚的防御作用，保護(hù)創(chuàng)口免于感染是3D打印皮膚最初的目的之一,。據(jù)統(tǒng)計,，我國每年約有1000萬燒傷患者，其中三度及三度以上燒傷者約占15%（數(shù)據(jù)來自國家衛(wèi)計委）,，對于這些患者,，最直接有效的治療方式便是皮膚移植。目前,，皮膚移植的來源主要為自體皮膚移植,，對于患者而言要承受較大痛苦，并且不適用于大面積組織損傷患者,。3D打印皮膚將生物支架及表皮細(xì)胞結(jié)合,，區(qū)別于傳統(tǒng)人工皮膚不具有生物活性的特性，為皮膚移植患者提供了新的方案,。

此外,，生物3D打印皮膚在藥品及化妝品測試上擁有極大的潛力，高度仿生及批量化試驗數(shù)據(jù)為新產(chǎn)品研發(fā)帶來了極大的便利,。2015年化工巨頭BASF與生物打印公司Poietis簽訂協(xié)議,，共同研發(fā)皮膚等效模型，用以化妝品活性成分測試,；2016年歐萊雅公司與生物技術(shù)公司Organovo合作研發(fā)3D打印皮膚,；2017年,，中國化妝品企業(yè)伽藍(lán)集團(tuán)與法國皮膚實驗室LabSkin Creations合作，成功利用生物3D打印生產(chǎn)出亞洲人皮膚用于化妝品測試,。由此可見,，生物3D打印皮膚廣受化妝品行業(yè)的關(guān)注。


6. 器官模擬
器官移植作為目前器官衰竭的重要治療手段,，面臨的最大問題就是移植源短缺,，尤其是心臟、腎臟等器官,，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示我國目前器官移植的供需比高達(dá)1:30,，存在巨大的缺口，同時由于免疫排異等生理現(xiàn)象的存在,，配型成為了巨大的難題,，而生物3D打印的出現(xiàn)則為此帶來了希望。生物3D打印器官采用成體器官細(xì)胞與粘合劑,，通過CT/MRI獲取器官數(shù)據(jù),，打印出具有器官形狀的組織并在生物孵化器中進(jìn)行孵化培養(yǎng)。

美國Organovo公司利用生物3D打印技術(shù)成功打印出0.5 mm厚,、4 mm見方的肝臟薄片,，具有真正肝臟的大多數(shù)功能。2017年該公司在小鼠體內(nèi)植入3D打印肝臟,，成功存活并有效改善了試驗小鼠α1-抗胰蛋白酶缺乏癥癥狀,。2017年哈佛大學(xué)Jenifer Lewis教授實驗室成功打印出了人體腎臟基本功能單位近端小管，具有與原生近端小管一致的生理功能,，可以有效應(yīng)用于藥物篩選,，并向全腎3D打印邁出了重要的一步。


目前大量科研人員致力于器官生物3D打印,，但主要集中在肝腎臟微結(jié)構(gòu)打印,，距離全器官打印并真正應(yīng)用于移植領(lǐng)域還有很長的路要走。目前利用生物3D打印技術(shù)進(jìn)行器官模擬,，主要的市場在于疾病模型制備、藥理毒理學(xué)檢測,，但技術(shù)要求嚴(yán)格,，投入較大，市場準(zhǔn)入門檻較高,。

生物3D打印市場格局

生物3D打印市場特點：技術(shù)門檻高,，科研投入大，生產(chǎn)企業(yè)稀缺,。同時市場期望值高,，需求量大,，市場范圍廣，利潤高,。


生物3D打印自被提出就收到了廣泛關(guān)注,，越來越多的學(xué)者參與到該技術(shù)的研發(fā)領(lǐng)域。自2008年開始,，來自Google Trends的數(shù)據(jù)顯示“3D bioprinting”的搜索熱度不斷上升,，生物3D打印持續(xù)升溫，預(yù)計生物3D打印技術(shù)在未來十年保持17.5%的年復(fù)合增長率,。

Google“3D bioprinting”的搜索熱度變化趨勢

目前,，生物3D打印應(yīng)用以藥物篩選為主要產(chǎn)品方向，器官移植為終極目標(biāo),，大部分生物3D打印公司處于初創(chuàng)階段,，需要大量資金投入進(jìn)行研發(fā)，需要較強的技術(shù)背景支持,，目標(biāo)產(chǎn)品利潤也相對較高,，且藥物篩選市場廣闊，如果3D打印技術(shù)制造的組織能夠有效替代實驗動物,，一方面增加了藥物試驗的精確度,，打破了種屬差異桎梏，另一方面藥物直接作用于目標(biāo)組織可以有效提高檢測效率帶來更大的機遇,；而器官移植雖然還是一個相對遙遠(yuǎn)的目標(biāo),，但由于我國，乃至世界范圍內(nèi)器官移植巨大缺口,，潛在市場規(guī)模十分可觀,。


1.國際市場規(guī)模

截至2018年初，境外生物3D打印公司共融資40次,，總?cè)谫Y金額達(dá)3.91億美元,。據(jù)權(quán)威機構(gòu)麥肯錫預(yù)測，到2025年3D打印及其周邊產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益可能高達(dá)5500億美元,，其中生物3D打印占比15%,，折合約825億美元。而IDTechEx預(yù)測,，到2025年,，全球生物3D打印市場需求大約占全部3D打印市場份額的50%，約35億美金元,。預(yù)期差距較大,，但根據(jù)2017年全球醫(yī)療器械銷售額約為4000億美元（數(shù)據(jù)來自MedicalDesign）并保持持續(xù)增長，估算生物3D打印器械約占比1%,，折合美元約40億,，加之生物3D打印機,、打印原料等周邊產(chǎn)業(yè)，到2025年市場需求預(yù)計可達(dá)150億美元,。

2016年全球前十3D打印公司分布

目前全球3D打印公司百余家,，主要集中在美國及歐洲，其中專司生物3D打印公司不足50家,，包括美國的Organovo,，日本的Cyfuse Biomedical，瑞典的OssDesign以及新加坡的Bio3D等,。與一般3D生物打印公司相比,，生物3D打印公司分布于全球各國，較為分散,，但主要集中于科研水平較高的高校聚集地區(qū),，與研究院所及高校實驗室合作進(jìn)行研發(fā)。

下面將列舉一些國際生物3D打印公司,，并對其產(chǎn)品方向,、融資事件等進(jìn)行簡要介紹。


1.1 Organovo Holdings（美國）——已上市

Organovo Holding成立于2007年,，總部位于美國加利福尼亞州圣迭戈,，致力于生物3D打印設(shè)計與開發(fā)，是全球最大的生物3D打印公司,，目前全職雇員109人,，據(jù)2016年公司財報顯示，其2015年收入約148.3萬美元,，同比增長159%,。


與同類型產(chǎn)業(yè)相比，該司擁有強大的知識產(chǎn)權(quán)體系,，重點開發(fā)三類產(chǎn)品：標(biāo)準(zhǔn)化體外臨床測試3D打印組織,、定制化活性人體組織（藥物篩選）、植入式3D組織,，其核心競爭力在于產(chǎn)品豐富,、技術(shù)領(lǐng)先并且擁有諸如歐萊雅、加州大學(xué)等一流的合作伙伴,。

Organovo Holding融資事件

目前Organovo投入市場的產(chǎn)品主要有ExVive™下屬的3D打印肝臟,、腎臟組織，用于藥物篩選過程中,，早期藥品研發(fā)與預(yù)臨床試驗的銜接篩選試驗當(dāng)中，但尚未盈利,。Organovo Holding于2015年在美國紐約上市,，市值2.57億美元,，每股2.7美元。截至2018年,，每股盈余（EPS）高出其他生物醫(yī)藥類公司近一倍,，處于快速增長期。

Organovo Holding EPS

1.2Modern Meadow（美國）——B輪
Modern Meadow總部位于紐約布魯克林,，主營肉類及皮革制品生物3D打印,，欲成為全球時尚服裝與配飾、箱包,、體育用品,、室內(nèi)裝飾與家具生產(chǎn)商的首要皮革貨源，是目前境外生物3D打印公司單筆最高融資記錄保持著,，B輪融資4000萬美元,。

Modern Meadow融資事件

Modern Meadow公司面向消費者推出Zoe品牌，是世界上首個生物皮革品牌,，不受形態(tài),、密度限制，可與任何材料復(fù)合,，收到廣泛關(guān)注,。目前公司通過支持其他產(chǎn)業(yè)達(dá)到盈利，用以支持生物3D皮革研發(fā)推廣,。
知識產(chǎn)權(quán)儲備：皮革制造專利數(shù)十個,。