3D打印技術在心血管疾病中的應用和進展

作者：馬逸群,，王家平,，楊素萍（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院）

南極熊導讀：目的     隨著科學的進步與醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)的不斷發(fā)展，3D打印技術逐漸應用于臨床醫(yī)學研究中,，為疾病的診斷和治療提供了新的思路,。近年來，新型材料的研發(fā)和體外心血管模型的建立,，使得3D打印技術在心血管外科等領域的應用價值不斷提升,，其發(fā)展?jié)摿σ驳玫缴鐣�的廣泛關注。本文綜述近年來國內外關于3D打印技術在心血管領域的研究與進展,，進一步探索3D打印技術在組織工程學的應用,，目的在于為實現精確化、個體化疾病治療提供參考,。

心血管疾病包括心臟血管與腦血管的全部疾病類型,，指高血壓、高血脂,、動脈粥樣硬化等疾病導致的心臟,、大腦、全身組織的出血性或缺血性疾病的總稱,，在全球死亡病因中位列首位,。根據全球疾病負擔（Global Burden of Disease）最新數據顯示,，2016年全球心血管疾病死亡達1 764.7萬人，超過了腫瘤與慢性呼吸系統疾病死亡人數之和,，對人類的健康構成嚴重威脅,。因此，對心血管疾病的早期發(fā)現和治療至關重要,，研究新的診斷和治療方法被臨床迫切需要,。

1 3D打印技術的概述
3D打印技術（three-dimensional printing）最早起源于19世紀末，又被稱為快速打�,。╮apid printing）技術或疊加制造（addictive manufacturing,，AM）技術，該技術利用電腦3D成像軟件,，對所獲取的二維斷層掃描數據進行整理以獲得三維重建圖像,，再生成標準曲面細分語言（Standard Tessellation Language，STL）文件,，打印出3D模型,，獲得立體形態(tài)后再進行分層打印、疊加成型（見圖1）,。3D打印模型的制作過程一般包括模型獲取,、3D打印及打印后處理3個階段。現階段常用于醫(yī)學領域的打印方式主要有直接3D打�,。╠irect 3D printing）,、選擇性激光燒結（selective laser sintering，SLS）,、熔融沉積成型（fused deposition modeling,，FDM）、光固化快速成型（stereo lithography）,、生物材料打�,。╞iomaterial printing）和噴墨成型（inkjet printing）。3D打印以其精密,、便捷,、個性化的優(yōu)勢現已在骨科、口腔頜面外科,、血管外科等多個醫(yī)療領域獲得廣泛應用[5],。

2  3D打印技術在心血管疾病中的應用
2.1   打印心血管模型
現階段，對心血管疾病的診斷和術前規(guī)劃主要依賴CTA,、MRI等影像學技術,，但影像學診斷較依賴于醫(yī)生的個人醫(yī)療素質，且其結果為二維圖像，不利于醫(yī)患溝通,�,；�于影像檢查技術的3D打印模型可使檢查結果更加直觀，且能更加具體地顯示出心血管系統的正常解剖結構及細微病變,，使臨床醫(yī)生能夠從不同的角度觀察病變,，準確地進行診斷和治療。個性化3D打印模型可協助臨床醫(yī)生選擇最佳的手術策略,，預測手術中各種可能出現的問題,。同時，利用3D打印模型可以改善介入和手術方案,，有助于減少輻射暴露，提高手術效率,、保障患者安全,。主動脈區(qū)血管分支較多，解剖結構復雜,，普通影像學檢查不利于探索主動脈疾病與這些復雜結構的真實關系,，3D打印可精確顯示主動脈夾層、動脈瘤同主動脈之間的關系,，能夠直接可視化和評估主動脈疾病的解剖學特征,。

2017年，Daniel Ho等利用3D打印技術為2例主動脈弓動脈瘤患者制備3D打印模型,，成功復制主動脈結構及病變的解剖細節(jié),，包括真腔與假腔的大小和形狀。Anwar等指出,，3D打印心臟模型主要有兩種形式：血池模型和空心模型,。血池模型指心腔和血管內血池的三維實體顯示，是通過分割血池信號而創(chuàng)建,，該模型通常來自增強對比CT或MRI,。這種模型提供了大血管，心外血管以及周圍結構如氣管和食管很好的可視化,，但缺點是對心內解剖結構認識有限,；空心模型指通過在血池信號周圍利用網格來表示心肌和血管壁，然后數字化去除血池信號來顯示心內腔以得到一個空腔模型,，該模型可詳細顯示心內解剖結構（見圖2）,。

在心血管外科手術及介入手術前，利用3D打印技術制作的模型可將影像學結果轉換成為模擬的真實血管條件,，從而更有利于醫(yī)生進行術前評估并制定手術方案,。先天性心臟病患者畸形心臟的各個組成部分之間結構復雜，使得外科手術規(guī)劃難度較大，目前最新的技術之一就是利用3D打印技術進行術前規(guī)劃,。2018年Moore等利用3D打印技術為患有左鎖骨下動脈遠端主動脈弓中斷（interrupted aortic arch,，IAA）合并動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）的7日大新生兒建立血管3D模型,，明確了術者可以將升主動脈與間隙吻合,，將降主動脈縫至近弓端并延伸至左鎖骨下弓，順利完成了手術并證明3D打印術前規(guī)劃的可行性,。

心臟移植是嬰幼兒單心室修復失敗的最終治療方法,，但畸形的心臟和血管的實際解剖有時是不可預測的，為了提高手術成功率,，Sodian等基于128層CT成像和磁共振血管造影成像,，利用3D打印技術制造出立體解剖模型以評估術前和術中2例單心室修復失敗的患者，獲得較直觀的解剖學信息并成功完成手術,。3D打印模型的使用有助于心血管外科在心臟移植時選擇手術方案,，將多種數據源進行融合成像并獲得的3D打印模型，可能在未來推動個性化心臟的發(fā)展,。

2.2   打印植入物
目前,，3D打印技術在血管內植入物制作方面應用較少，其原因可能為：
①血管外科的器械生產可基本滿足治療要求,；
②3D打印技術目前尚未突破精細化操作的難題,；
③3D打印技術目前未能解決生物耐受性問題，打印模型存在生理功能,、生物活性等方面的缺陷,；
④與傳統支架相比，3D打印支架價格昂貴,。

雖然3D打印植入物技術目前處于起步階段,，但其在可吸收血管支架領域卻存在著巨大的潛力。隨著科學技術的發(fā)展,，從過去不可吸收的金屬支架,、涂藥支架、覆膜支架,，到現在已逐漸應用于臨床的生物可降解支架等,，各種新型支架陸續(xù)產生。生物可降解支架（biodegradable stents,，BRS）的研發(fā)克服了永久性支架的局限性,，并提供了完全的生物吸收和機械靈活性等重要優(yōu)勢。近年來,，可吸收金屬,、多聚合物等作為3D打印的原料制作出BRS，并將其應用于工藝制造、激光切割,、材料創(chuàng)新等方面的研究,，并采用3D打印技術制造出了可自行調節(jié)參數、改變大小的支架,。Park等用熔融沉積成型制造出含藥物涂層的BRS,，并成功用于動物體內。相對于傳統金屬切割制造工藝,，3D打印技術制造支架往往可以在較短的時間內完成并取得更為精確結果,。Rabionet等設計出一種新型3D

管狀打印機，可以利用聚合物快速制造出BRS,，其研究結果表明,，打印過程可在5分鐘內完成，且達到85%的精確度,，該技術的設計和應用可能引領BRS制造的未來,，從而實現精確化、個體化的疾病治療,。

2.3   打印人工血管
目前，3D打印技術在打印人工血管領域尚處于起步階段,。目前所用的打印材料具有生物相容性不足等缺點,，因此3D打印材料是影響該技術在打印人工血管領域無法取得廣泛應用的最主要原因。如何用3D打印技術構建活體組織結構仍是一項艱巨的任務,。外源性物質的植入可能引起機體的諸多不良反應,，如影響細胞間的相互作用、擾亂細胞外基質的正常生理功能,、與機體產生排異反應等,，限制了其在組織工程中的進一步應用。隨著科技的發(fā)展,，3D細胞打印技術逐漸被引入到組織工程領域,。

3D細胞打印技術的主要特點是使用生物材料水凝膠，該物質可在生理條件下無需使用刺激性化學物質即可進行相變,，不會對細胞產生損害,，其主要優(yōu)勢是能夠通過人工控制，在精確的位置同時沉積活細胞,、生長因子和生物支架,，以模擬原生組織結構。該技術在維持組織活力和表達組織功能等方面效果明顯,。Miller等開發(fā)了一種擠壓打印技術,，可以將碳水化合物玻璃的三維長絲網分離出來，并將其注入充滿細胞的軟水凝膠中，形成數毫米至數厘米的組織,，隨后將碳水化合物玻璃溶解于緩沖液或培養(yǎng)基中,，建立可灌注的互聯通道網絡，并將所形成的互聯通道網絡植入缺乏血液灌注的肝臟內,，在高動脈壓的作用下,，該灌注通道網絡可繼續(xù)維持肝細胞的代謝功能。

3D細胞打印技術的成功應用為3D打印人工血管的制作提供了新的思路,。整合從毛細血管到動脈的血管層次結構一直是血管打印領域的一大難題,，Lee等結合3D細胞打印技術，提出首先創(chuàng)造更大直徑的血管通道（0.5 mm～1 mm）,，然后通過自然形成過程創(chuàng)建相鄰的毛細血管網絡的打印方式,，該方法為連接毛細血管和大的灌注血管通道提供了一種可行的解決方案。3D細胞打印技術在未來有可能是最有效的組織制造技術,，該技術在創(chuàng)造基于人體細胞的組織模型,、為再生醫(yī)學創(chuàng)造全功能組織、用于對疾病模擬和藥物開發(fā)等方面有著巨大潛力,，有助于將再生醫(yī)學從實驗室的發(fā)現轉化為臨床應用,。

2.4     用于醫(yī)患溝通及教學
在臨床工作中，醫(yī)患溝通對于醫(yī)生而言是一項不可避免的醫(yī)療活動,。良好的醫(yī)患溝通有助于患者更加清楚地了解病情,，積極配合治療，減少醫(yī)療糾紛,。伴隨著各種影像檢查技術的不斷更新和發(fā)展,，臨床醫(yī)生對疾病復雜的解剖結構和細微病變有了更進一步的理解和認識。當今影像檢查結果是醫(yī)生所獲取患者的第一手臨床資料,，但影像學檢查在心血管領域仍存在許多缺陷,，傳統的二維影像檢查技術整體性和真實性受到限制，往往造成許多重要空間信息的缺失,。

CT作為傳統的影像檢查方法,，具有較高的空間分辨率和密度分辨率，但心臟的肌肉組織與結締組織密度差異在CT平掃條件下不易分辨清楚,，難以顯示精確的解剖結構,。MRI對心臟的顯示優(yōu)于CT平掃，但其檢查耗時較長,，操作較為復雜,，限制條件過多等缺陷導致患者依從性較差。CT/MRI三維重建是將已獲得的患者影像學資料利用計算機三維重建技術進行后期處理做成三維模塊,，再將數據導入電腦,，可通過電腦對患者影像學資料進行多角度觀察,，以獲得較為直接的結果與診斷，但該技術的應用較大依賴于影像設備的性能和醫(yī)師個人的醫(yī)療素質,，在某些情況下不能全面評估患者的心血管條件,。

基于影像學的3D打印技術可通過已獲得的患者影像資料，經3D打印機直接精確打印出3D模型,，更精確地顯示出心血管系統的正常解剖結構及細微病變,，可為結構性心臟病術前準備提供更全面的信息。同時,，3D打印模型不但制作迅速,，而且在形態(tài)結構上更為直觀，使患者或專業(yè)知識不足者更易于理解,，有助于醫(yī)患溝通,。3D打印同時也可用于教學，據研究調查顯示,，相比較于傳統影像資料和書本教學,，3D打印教學組在專業(yè)知識、心血管解剖結構考核中成績更為優(yōu)秀,，因此3D打印技術可用于醫(yī)學類大學生,、實習生、規(guī)培生的教學和考核,。

3  3D打印的發(fā)展和展望統計學方法
綜上所述,，3D打印不僅可以為臨床提供診斷思路、制備術前規(guī)劃,、提供手術所需的新型材料，還有助于醫(yī)患溝通和教學研究,。如今,，3D打印技術以其精度高、制作速度快,、可按需生產等優(yōu)勢日益受到臨床的重視,。隨著影像學技術和材料科學技術的發(fā)展，心血管3D打印的精度和仿生程度將會不斷提高,，為制備新的仿生材料提供有力的支持,。但與此同時，3D打印技術尚不成熟,，在很多方面仍面臨著不小的挑戰(zhàn),，如操作復雜、在某些領域生產成本較高,、打印物的血供和營養(yǎng)狀況不良,、打印物植入體內的免疫排斥反應,、后期處理環(huán)節(jié)的錯誤可導致最終成形的模型與原數據差別較大等。雖然3D打印技術還存在不少缺陷,，但隨著科學技術的發(fā)展,，3D打印必將逐步走向成熟，對醫(yī)學做出更大的貢獻,。

參考文獻   略

作者：馬逸群,，王家平，楊素萍（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院）
來源：當代醫(yī)學