生物3D打印的現(xiàn)狀與趨勢——科學文獻與產(chǎn)業(yè)實踐指南

來源： 生物設計與制造BDM

本綜述聚焦生物3D打印的學科發(fā)展與產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀,。生物3D打印是一個多學科交叉的研究領域,，將增材制造,、生物學和材料科學結(jié)合起來,，制造出具有模仿自然活體組織的三維結(jié)構(gòu)的生物結(jié)構(gòu),。對個性化醫(yī)學日益增長的需求進一步激發(fā)了人們對制造出功能化組織器官的高度興趣,，從而使生物3D打印在生物醫(yī)學研究領域成為研究熱門,，并吸引了公司、大學和研究機構(gòu)的廣泛研究努力,。在這種背景下,，本文提出了一項科學計量分析方法來批判性綜述當前有關生物3D打印的文獻以及產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況，以提供一個清晰的概述來說明其快速變化的發(fā)展趨勢,。本文通過檢索9314篇科學論文和309項國際專利,，對2000-2020年的科學文獻和專利申請結(jié)果進行了總結(jié)和批判性分析，來描繪這一新興技術的頂級研究國家,、機構(gòu),、期刊、作者和熱門主題的科研和產(chǎn)業(yè)全景,，以此來確定全球的生物3D打印技術中心,。因此，這篇綜述文章為對該領域感興趣的研究人員或那些只是想簡單了解下增材制造和生物3D打印新趨勢的人們提供了研究指南,。

生物3D打�,。含F(xiàn)狀與趨勢發(fā)展圖

本文的組織分為兩部分,，第一部分科學文獻調(diào)研學術研究趨勢，主要總結(jié)分析了最高產(chǎn)的國家,、機構(gòu),、作者以及活躍的全球研究網(wǎng)絡，第二部分是市場和專利全景,，提供了一個關于產(chǎn)業(yè)以及專利的全景來發(fā)現(xiàn)現(xiàn)存的以及正在發(fā)展中的研發(fā)中心,。

學術研究趨勢：相關科學文獻的趨勢
針對9314篇科研論文（其中包含7574篇研究性論文以及1740篇綜述論文）調(diào)研后，本文得出79%的論文發(fā)表于2014年以后,，其中53%發(fā)表于2017年以后,。從圖1可以看出，從2016年以后,，論文的發(fā)表開始進入了一個指數(shù)式的增長期,。

圖1 生物3D打印論文增長情況（深藍色為研究性論文，淺藍色為綜述）

在近五年中發(fā)表相關論文前20的科學期刊如圖2所示,，其中針對生物3D打印關注度最為密切的期刊有Bioprinting (66%),，Biofabrication (43%)，International Journal of Bioprinting (42%),，Bio-Design and Manufacturing (26%),。關注這一新興領域的期刊大都是年輕期刊，以上四刊分別創(chuàng)刊于2016,、2009,、2015和2018年。

圖2 近5年來發(fā)表生物3D打印最多的20種期刊（深藍色為研究性論文,，淺藍色為綜述,，黃點代表生物3D打印占該期刊所有文章的比例）

從研究類型上來看，圖3展示的是近20年來各類打印方法的年發(fā)文情況,，從近五年來看擠出式打印的發(fā)文量占比最大且呈快速發(fā)展的趨勢,。

圖3 生物3D打印策略與發(fā)文量（紅色：激光輔助打印，黃色:噴墨打印,，綠色：光固化打印,，藍色：擠出式打印）

從發(fā)文驅(qū)動類型來看,，作者將其分為三大類：
第一類：應用驅(qū)動的研究,，側(cè)重于特定需求的生物3D打印，主要應用在不同的組織,、病理模型以及用于藥物研發(fā)的器官芯片中,。
第二類：生物材料研究，主要側(cè)重于開發(fā)新型生物墨水配方來改善可打印性或支持組織分化和成熟,，來進行打印后細胞行為的研究,。
第三類：研究打印過程聚焦于打印技術本身來提升生物3D打印的分辨率與精度從而避免細胞損傷,，支撐復雜結(jié)構(gòu)的設計，降低打印時間和成本,，例如多材料多工藝融合打印,。

圖4 生物3D打印論文分類（綠色：應用研究，黃色：生物墨水,，生物材料與干細胞,，紅色：打印工藝研究）

按應用領域來進行劃分，如圖5所示,，31.7%的研究為骨打印相關研究,，接下來依次是血管化組織、神經(jīng)組織,、軟骨,、其他、心肌,、肝,、皮膚、肌肉,、關節(jié),、神經(jīng)再生、腎臟,、脂肪組織以及肺,。

圖5 按應用組織器官對所有科研論文進行分類

全球最高產(chǎn)的學術機構(gòu)分布
文章統(tǒng)計了全球生物3D打印領域發(fā)文數(shù)量最高的國家依次是美國、中國,、韓國,、德國、英國,、新加坡、加拿大,、印度,、澳大利亞、荷蘭,、意大利,、日本、法國,、瑞士,、葡萄牙。美國在科研人員總數(shù)上保持領先,，擁有超過30家高產(chǎn)科研機構(gòu)以及超過150名頂級作者,，每家研究所平均擁有4.6位頂級作者,，而中國在人員總數(shù)上排名第二，擁有超過10家高產(chǎn)科研單位以及近100位頂級作者,，平均每家高產(chǎn)科研機構(gòu)擁有7.5名頂級作者,。全球排名前十的生物3D打印領域高產(chǎn)科研機構(gòu)分別為加州大學圣地亞哥分校、哈佛大學,、南洋理工大學,、維克森林大學、浙江大學,、麻省理工學院,、浦項科技大學、清華大學,、中科院系統(tǒng),、烏德勒支大學。中國共產(chǎn)出1036篇科研論文,，擁有2家排名前十的科研機構(gòu),，分別是浙江大學和清華大學。

圖6 世界發(fā)文最多國家及地理分布（藍色代表科研人員數(shù),，綠色代表科研機構(gòu)數(shù),，黃色代表每家科研機構(gòu)的平均研究人員數(shù)）

表1 生物3D打印領域論文高產(chǎn)國家與機構(gòu)

市場與專利全景
近年來，不僅在學術界,，工業(yè)界對3D生物打印的興趣也越來越濃厚,。2014年至2015年間，眾多生物3D打印公司進入市場,，新的初創(chuàng)企業(yè)不斷涌現(xiàn),。生物3D打印可能成為再生醫(yī)學領域組織生物制造的新標準；許多生物3D打印機制造商已經(jīng)開始將他們在研究或其他專業(yè)領域的建議和服務商業(yè)化,。這些公司大多銷售材料（生物墨水和細胞）,、生物3D打印設備和提供咨詢服務。

最新市場調(diào)查表明,，全球生物3D打印市場價值2019年為5.8613億美元,，到2025年將增長到19.4994億美元，年增長率達到21.91%,，這與另一項研究報告相吻合,，2024年全球生物3D打印市場將達到16.474億美元，2019-2024年的增長率為20.4%,。

美國占據(jù)39%的市場份額,，超過所有其他國家一個數(shù)量級，其他國家均在1%-7%之間。

專利進化趨勢
生物3D打印的產(chǎn)業(yè)利益可以用專利申請數(shù)量來進行量化,，從圖7可以看到,，專利申請的數(shù)量呈指數(shù)級增長，申請主體以高校和科研機構(gòu)為主,，公司和個人申請占比較少,。從申請國家來看（見圖8），中國無論是科研單位還是企業(yè)的相關專利申請數(shù)目都是全球第一,，其次是美國,、韓國、德國,、澳大利亞等,。

圖7 專利申請數(shù)量與專利主體

圖8 專利申請國家分布：（a）企業(yè)申請專利（b）高校與科研單位申請專利

結(jié)論
生物3D打印，代表增材制造技術的一個新的研究領域,，展示了在未來擴展的巨大潛力,。在過去幾年中，這門學科在研究論文方面受到了學術界的廣泛關注,，并且吸引了越來越多的創(chuàng)新者來創(chuàng)造令人興奮的市場,。

本項研究中強調(diào)的許多開放性挑戰(zhàn)要求可以從傳統(tǒng)增材制造研究中借鑒新的技術解決方案。目前仍面臨的挑戰(zhàn)是打印速度以及打印分辨率的提高,。盡管如此,，生物3D打印有其獨特性，例如避免在打印過程中對細胞產(chǎn)生不合適的影響以及多工藝多材料復合打印作為其未來發(fā)展方向,。

為了實現(xiàn)這一目標,，應該進行多學科交叉的研究，將工程學知識應用到增材制造中,，生物學知識應用到細胞的生長與分化中,，材料科學知識應用于生物材料的開發(fā)以及生物醫(yī)學知識應用于醫(yī)學和藥學來突出解決相關研究問題，采用這樣的多學科方法,，我們可以看到一個繁榮發(fā)展的新興領域,，旨在開發(fā)一種造福人類的未來技術。

（感謝BDM編輯部副主任馬梁副教授對本文的解讀）

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