瑞金醫(yī)院 X 東華大學(xué) Nature Medicine|3D打印輔助制造可灌注的多功能心外膜裝置用...

本周，上海瑞金醫(yī)院葉曉峰,、趙強(qiáng)和東華大學(xué)游正偉團(tuán)隊(duì)在Natue Medicine上發(fā)表題為“A perfusable, multifunctional epicardial device improves cardiac function and tissue repair”的文章,。

摘要：盡管在心肌梗死（MI）后進(jìn)行心臟修復(fù)的技術(shù)有所進(jìn)步，但仍需要開(kāi)發(fā)新的綜合治療方法,。在這項(xiàng)研究中,，研究者設(shè)計(jì)了一種可灌注的多功能心外膜裝置（PerMed），該裝置由可生物降解的彈性貼片（BEP）,，可滲透的分層微通道網(wǎng)絡(luò)（PHM）和能夠從皮下植入泵中輸送治療劑的系統(tǒng)組成,。BEP植入心外膜后，旨在為心室重構(gòu)提供機(jī)械環(huán)境,，而PHM則旨在促進(jìn)血管生成并允許修復(fù)細(xì)胞浸潤(rùn),。在心肌梗死的大鼠模型中，PerMed的植入改善了心室功能。與泵連接后,，PerMed可使血小板源性生長(zhǎng)因子BB有針對(duì)性,，持續(xù)穩(wěn)定地釋放，與沒(méi)有泵的設(shè)備相比,，增強(qiáng)了心臟修復(fù)的功效,。研究者還證明了在豬中進(jìn)行微創(chuàng)外科PerMed植入的可行性，證明了其有望用于臨床轉(zhuǎn)化以治療心臟病的前景,。

文章簡(jiǎn)述

心臟修復(fù)是對(duì)缺血性心肌細(xì)胞壞死的保護(hù)性反應(yīng),，包括LV重塑，血運(yùn)重建和傷口愈合,。因此,，修復(fù)過(guò)程的治療性調(diào)節(jié)有望為預(yù)防心衰和改善患者預(yù)后提供希望。迄今為止,，尚無(wú)可同時(shí)對(duì)梗塞心肌產(chǎn)生全面治療作用的心臟補(bǔ)丁,。

為了克服上述障礙，研究者設(shè)計(jì)了一種可灌注的多功能心外膜裝置,，稱為PerMed,，該裝置使用BEP，PHM和輸送系統(tǒng)進(jìn)行組裝,。BEP表現(xiàn)出仿生的彈性和強(qiáng)度,，為梗塞的心肌提供機(jī)械環(huán)境，以限制不良的LV重塑并促進(jìn)組織修復(fù),。PHM是具有分層多孔微通道網(wǎng)絡(luò)的仿生微脈管系統(tǒng),，可促進(jìn)血管生成并誘導(dǎo)修復(fù)性細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的浸潤(rùn)。而且,，由于其固有的長(zhǎng)期傳質(zhì)能力和微孔結(jié)構(gòu),，PHM可以用作治療劑的庫(kù)，包括藥物,，基因和生長(zhǎng)因子,。因此，研究者為PerMed設(shè)計(jì)了可控的遞送系統(tǒng),，以實(shí)現(xiàn)治療劑的持續(xù)釋放,。憑借這些優(yōu)勢(shì)，PerMed建立了協(xié)同的機(jī)械和生物學(xué)環(huán)境,，可有效降低壁應(yīng)力和心肌細(xì)胞凋亡,，改善LV應(yīng)變并促進(jìn)血運(yùn)重建和心臟代謝,。由于其合適的機(jī)械性能和良好的彈性,，PerMed具有適合微創(chuàng)外科手術(shù)植入的結(jié)構(gòu)。研究者還為PerMed設(shè)計(jì)了一個(gè)匹配的爪形固定器，可以輕松牢固地固定在較大動(dòng)物（豬）模型的心外膜表面,，這已經(jīng)顯示出可用于臨床治療心臟病的潛力,。

血運(yùn)重建是心肌梗死后心臟修復(fù)至關(guān)重要的，在這項(xiàng)研究中,，我們?cè)噲D通過(guò)機(jī)械刺激和結(jié)構(gòu)啟動(dòng)促進(jìn)微脈管系統(tǒng)的形成,。PHM為內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞附著和增殖提供了微通道結(jié)構(gòu)。BEP提供了機(jī)械線索來(lái)引導(dǎo)和穩(wěn)定新血管,。這種協(xié)同的機(jī)械和生物環(huán)境有助于血運(yùn)重建,。更重要的是，不同的機(jī)械提示會(huì)發(fā)揮不同的促血管生成作用,。我們假設(shè)存在兩種潛在的機(jī)制,。首先，在傷口收縮介導(dǎo)的血管生成過(guò)程中,，成肌纖維細(xì)胞產(chǎn)生了生物力學(xué)線索,。考慮到機(jī)械提示對(duì)肌成纖維細(xì)胞的不同影響,，肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的組織張力可能導(dǎo)致血管形成,。第二，環(huán)境的機(jī)械剛度可以直接影響血管網(wǎng)絡(luò)的形成,。一些研究表明,，相對(duì)較軟的凝膠可改善血管形成，而剛性基質(zhì)則不能導(dǎo)致血管形成,。在這項(xiàng)研究中,，我們發(fā)現(xiàn)PerMed（PGS / PCL）組的膠原III /膠原I比率高于其他組，這表明較軟的PerMed（PGS / PCL）更適合血管形成,。

支架的灌注效果

支架各種性能表征

在MI大鼠模型中,，PerMed裝置改善了心臟功能的恢復(fù)，并限制了不良的左室重塑,。

PerMed植入后壁應(yīng)力,，徑向和周向應(yīng)變以及膠原亞型的區(qū)域評(píng)估。

傷口愈合是心肌梗死后清除壞死性心肌細(xì)胞對(duì)纖維化疤痕形成的修復(fù)反應(yīng),。在這項(xiàng)研究中,，PerMed（PGS / PCL）組的疤痕中膠原III /膠原I的比例增加，表明其相對(duì)較好的收縮性,。對(duì)機(jī)械參數(shù)（包括LV E cc,，LV E rr和LVWT）的分析顯示出相似的效果。膠原蛋白的更新已顯示受成肌纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié),。這些細(xì)胞的起始和分化發(fā)生在響應(yīng)于機(jī)械線索,。在這項(xiàng)研究中,，成肌纖維細(xì)胞的數(shù)量增加了，在PerMed組,，尤其是PerMed（PGS / PCL）組中,，巨噬細(xì)胞經(jīng)歷了從M1到M2的早期轉(zhuǎn)變。此外,，差異也可能是不同材料類型之間炎癥差異的結(jié)果,，也可能是兩者的組合。

PerMed（PGS / PCL）設(shè)備可改善血管生成和心臟代謝,，并減少心肌細(xì)胞凋亡

PerMed是一種可補(bǔ)充的輸送系統(tǒng),，通過(guò)該系統(tǒng)，可以隨時(shí)更換泵以根據(jù)需要更換灌注的物質(zhì),。值得注意的是,，最近報(bào)道了一種名為Therepi系統(tǒng)的心外膜儲(chǔ)庫(kù)，以實(shí)現(xiàn)有針對(duì)性的心臟治療,。與Therepi系統(tǒng)類似,，PerMed也是可補(bǔ)充的輸送系統(tǒng)，但具有一些額外的優(yōu)勢(shì),。首先,，與間歇給藥方法不同，PerMed可以通過(guò)便攜式泵實(shí)現(xiàn)28 d的穩(wěn)定持續(xù)灌流,。其次,，PHM直接與心外膜表面接觸，誘導(dǎo)微血管網(wǎng)絡(luò)浸潤(rùn)并增強(qiáng)對(duì)梗塞心肌的血液供應(yīng),。相反,，Therepi系統(tǒng)通過(guò)半透膜與心臟組織分開(kāi)。最后,，由于PerMed具有可生物降解的材料（PCL,，PGS和明膠），因此在拔出導(dǎo)管后最終可以進(jìn)行生物降解,，而Therepi系統(tǒng)則被不可降解的材料密封,。就用于輸液的泵而言，可植入和可再填充泵是合適的選擇,，例如Alzet滲透泵和Bio Leonheardt的干細(xì)胞泵,。此外，便攜式泵也是適用的,�,；�于胰島素泵的新型便攜式泵的設(shè)計(jì)與制造是可能的。

PerMed靶向釋放系統(tǒng)用于持續(xù)釋放治療試劑的性能,。

微創(chuàng)外科手術(shù)植入和心臟補(bǔ)丁固定已被視為臨床轉(zhuǎn)化的重要步驟,。當(dāng)前,，通過(guò)套管針將貼劑遞送到胸腔中是容易實(shí)現(xiàn)的。然而,，將貼片容易且牢固地固定在心外膜表面是主要的挑戰(zhàn)。固定的電位的方法包括注射通過(guò)針頭,，使用間斷縫合的和使用纖維蛋白膠的在胸腔鏡引導(dǎo)下,。多點(diǎn)注射會(huì)導(dǎo)致由于心室壁穿透而導(dǎo)致大量出血的風(fēng)險(xiǎn)。同樣,，間斷縫合會(huì)帶來(lái)大量出血的風(fēng)險(xiǎn),，并增加了微創(chuàng)手術(shù)的難度。纖維蛋白膠的使用被認(rèn)為是一種非侵入性方法,，但是固定性和可操作性仍然是主要問(wèn)題,。基于這些考慮,，研究者設(shè)計(jì)了一個(gè)匹配的固定器,。借助帶有多個(gè)帶刺針的爪形臂，PerMed可以輕松而牢固地固定在心外膜表面,。此外,，可以根據(jù)諸如cMRI檢查的術(shù)前成像檢查的結(jié)果來(lái)定制爪形臂的長(zhǎng)度和數(shù)量。即使這樣,，固定器也會(huì)造成心臟損害,，例如穿孔和破裂。

先進(jìn)的PerMed裝置在豬中的微創(chuàng)手術(shù)植入,。

盡管取得了令人鼓舞的結(jié)果,，但這項(xiàng)研究仍存在一些局限性：

首先，在植入后28天評(píng)估PerMed的治療效果,。因此,，考慮到PerMed的生物降解作用，需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)確定PerMed的長(zhǎng)期治療效果,。盡管僅在28天內(nèi)評(píng)估了心臟功能,，但PerMed（PGS / PCL）可以有效地改善左室重塑。

其次,，盡管與MI組相比,，PerMed（PCL / PGS）組的LV直徑和體積減小，但這些指標(biāo)仍高于假手術(shù)組,，這表明應(yīng)該優(yōu)化PerMed（PGS / PCL） ,，例如采用干細(xì)胞。

第三,，PerMed植入后存在心包粘連,。盡管已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些商業(yè)產(chǎn)品,，但至今尚無(wú)批準(zhǔn)用于預(yù)防心包粘連的產(chǎn)品，這對(duì)于PerMed的應(yīng)用是一個(gè)潛在的問(wèn)題,。

最后,，研究者設(shè)計(jì)了一個(gè)由鎳鈦合金制成的爪形固定器，將PerMed固定在心外膜表面,。對(duì)于臨床轉(zhuǎn)化而言,，由可吸收和生物相容性金屬制成的可生物降解的爪形固定器可能會(huì)很有吸引力。

參考文獻(xiàn)Huang, S., Lei, D.,Yang, Q. et al. A perfusable, multifunctional epicardial device improvescardiac function and tissue repair. Nat Med 27, 480–490 (2021).https://doi.org/10.1038/s41591-021-01279-9（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看英文原文）



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